Одной из редких форм первичного иммунодефицита является синдром PASLI, английская аббревиатура P110delta-ActivatingMutationCausingSenescentT-Cells, LymphadenopathyandImmunodeficiency-мутация активации P110 дельта, так же известный в литературе, как синдром APDS. Синдром PASLI относится к комбинированным иммунодефицитам с нарушением гуморального и клеточных звеньев иммунитета. [1 - 5]

Одной из редких форм первичного иммунодефицита является синдром PASLI, английская аббревиатура P110delta-ActivatingMutationCausingSenescentT-Cells, LymphadenopathyandImmunodeficiency-мутация активации P110 дельта, так же известный в литературе, как синдром APDS. Синдром PASLI относится к комбинированным иммунодефицитам с нарушением гуморального и клеточных звеньев иммунитета. [1 - 5]

Он характеризуется резким увеличением количества малодефиренцированных «пустых» форм Т-лимфоцитов, с быстрым их «старением», сниженной функциональной активностью и уменьшением выработки Ig G и A – классов. [1 – 5].

По клиническим проявлениям при синдроме PASLI отмечают повторяющиеся бактериальные инфекции верхних, нижних дыхательных путей, начиная с младенческого возраста [20], практически у всех больных наблюдается хроническая персистенция вируса Эпштейн-Барр (EBV) и/или цитомегаловируса (ЦМВ). При этом у больных отмечается увеличение лимфатических узлов и повышение в сыворотке крови IgM к этим возбудителям. [6, 16, 17, 19, 20]

Мы рассмотрим случай из практики, наблюдаемый нами в течении жизни ребенка с данной патологией - Н. 01.05.2009 г. рождения с синдромом PASLI.

По данным анамнеза ребёнок с раннего детства отнесен к группе часто болеющих детей. В первый год жизни ребенок неоднократно госпитализировался и обследовался в клиниках г. Саратова по поводу ОРВИ, протекающих с повышением температуры и катаральными проявлениями, также с увеличением затылочных лимфоузлов и умеренной гепатоспленомегалией.

В дальнейшем ребенок наблюдался и проходил обследование в ФНКЦ г. Москвы.  Где ребенку был исключен опухолевый процесс и другие виды иммунодефицитов. Неоднократно госпитализировался в клиники с присоединившимися к основному заболеванию инфекционными осложнениями.

Перенёс ОРВИ осложненное пневмонией и гнойным лимфаденитом с выделением из пунктата St. aureus. В последующем неоднократные госпитализации для уточнения типа иммунодефицита, коррекции терапии внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), и в связи с продолжающимся синдромом лимфаденита и гепатоспленомегалией был назначен иммуносупресирующий-препарат Рапамун (сиролимус).

Учитывая продолжающиеся частые ОРВИ протекающие в тяжелой форме с осложениями в виде пневмоний, гнойными лимфаденитами и д.р. ребенок был направлен в ФНКЦ г. Москвы для уточнения вида иммунодефицита. При исследовании крови с применением иммунологических и молекулярно-генетических методов, была выявлена мутация в гене PIK3CD (в 25 экзоне с.3133G>А Glu1045Lys (1p36.22)), кодирующим в P110δ-каталитическую субъединицу PI3kδ,[1,3,5] что позволило определить первичный комбинированный иммунодефицит (синдром PASLI).[1-5]

В связи с выраженным лимфопролиферативным процессом, данному больному был назначен вновь сиролимус (рапамун) в расчетной дозе 3 мг/м2. Учитывая снижение уровней иммуноглобулинов G и A – назначено введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) в режиме насыщения. [6.9.10.14.15.18]

Настоящий описываемый случай ОРЗ у ребенка с синдромом PASLI. Заболевание началось остро 24.04.2015г. С резкого повышения температуры до 38^оС, появления насморка и сухого кашеля. С третьего дня болезни у ребенка появились признаки ухудшения состояния, за счет быстрого нарастания симптомов острого бронхита. К вечеру этого дня появились признаки бронхообструктивного синдрома: одышка экспираторного характера, сухой приступообразный кашель, сухие свистящие хрипы в легких. В последующие дни на фоне субфебрильной температуры сохранялись выраженные катаральные симптомы (приступообразный кашель, насморк) и признаки обструктивного бронхита с дыхательной недостаточностью (ДН) 1 степени. 29.04.2015г. при ухудшении ребенок был доставлен в ГУЗ 5 детская инфекционная клиническая больница города Саратова.

При поступлении состояние ребенка тяжелое. Тяжесть состояния была обусловлена симптомами интоксикации и воспалительными изменениями в верхних и нижних дыхательных путях, а также признаками бронхообструктивного синдрома с ДН 1 степени.

Ребенок вял, капризен, но в сознании, негативно реагировал на осмотр, контакт с ним был затруднен. Максимальный подъем температуры за предшествующие госпитализации сутки - 38.6оС. Кожные покровы чистые, теплые, влажные, бледные. Отмечалась выраженная потливость. Пальпировались шейные лимфоузлы до 1.0 см,  единичные, мягко-эластичные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Аускультативно - деятельность сердца ритмичная. Тоны сердца приглушены, короткий систолический шум на верхушке. Пульс синхронный, ритмичный, нормального наполнения, напряжения. Частота 120 ударов в 1 мин. АД 90/60 мм.рт.ст. Носовое дыхание умеренно затруднено, в носовых ходах гнойное отделяемое. В зеве яркая разлитая гиперемия небных дужек, миндалин, задней стенки глотки. Гипертрофия небных миндалин II степени, без налетов. Кашель частый, навязчивый, непродуктивный. ЧДД – одышка экспираторного характера до 30 в минуту. Умеренное тахипноэ, при нагрузке с удлиненным выдохом с участием вспомогательной мускулатуры. В легких дыхание проводилось во все отделы, жесткое, по всем легочным полям выслушивались сухие свистящие, единичные влажные хрипы. Отмечалось некоторое ослабление дыхания под углом лопатки справа. Перкуторный звук с коробочным оттенком, укорочение перкуторного звука в нижнезадних отделах легких, особенно под углом лопатки справа. Крепитации, шума трения плевры не отмечалось. Печень пальпировалась, верхняя граница печени VI межреберье, нижняя на 1.5- 1.5-2 см ниже правого края реберной дуги. Селезенка выступала на 1.5 см из-под края реберной дуги.

Учитывая наличие ослабление дыхания в легких, сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы в легких, а также перкуторные данные, была заподозрена правосторонняя бронхопневмония, протекающая с обструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью 1 ст.

При рентгенологическом исследовании  легких - признаки  правосторонняя очагово-сливная среднедолевая S-5 пневмония.

В общем анализе крови от 30.04 отмечен факт относительной лейкопении (4000) и снижение количества гранулоцитов до 16% с относительным лимфо- и моно-цитозом (соответственно 54% и 16%), при развитии бактериального осложнения. При исследовании крови обнаруживается четкие признаки дисгамаглобулинемии с уменьшением A и G классов и увеличением IgM. Эти данные противоречат общепринятым канонам изменений в крови при данной патологии. Вместе с тем было отмечено раннее и быстрое присоединение осложнения в виде правосторонней очагово-сливной среднедолевой S-5 пневмонии с бронхообструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью I-II степени. Выявленные нестандартные изменения можно расценивать как особенность течения заболевания на фоне выявленного первичного иммунодефицита. Последующие наблюдения за динамикой инфекционного процесса у данного ребенка свидетельствовали о том, что лейкопения сохранялась и в последующие дни, на фоне ухудшение состояния и распространеня бронхопневмонии. По данным бактериологического исследования мазка из зева данного ребенка (Klebsiella pneumoniae105 кое, St. pneumoniae105 кое), можно косвенно судить о микстовой природе данного бактериального осложнения.

В связи с тяжестью и быстрым распространением развившегося осложнения в виде сегментарной пневмонии, терапия предусматривала применение двух антибиотиков. Один из них цефалоспоринового ряда 4ого поколения (Цефипим), назначенный в максимальной дозе (по 1,0 г 2 раза в сутки первые три дня внутривенное введение, затем внутримышечное), примененный в сочетании с антибиотиком из группы макролидов (Сумамед), применяемый per os.

Следует отметить, что ребенок, в это время, получал рапамун постоянно в дозе 3мг/м2 1 раз в сутки. Факт относительной лейкопении, особенно в сочетании с быстрой гибелью Т-лимфоцитов мог косвенно свидетельствовать об усилении проявлений Т-клеточного иммунодефицита, усугубляющегося на фоне иммуносупрессивного действия данного препарата. В связи с усилением иммуносупрессорного эффекта сиролимуса, мы исключили его из терапии, по согласованию с специалистами ФНКЦ им.Д.Рогачева. Кроме того было принято решение об отказе от введения в терапию препаратов интерферонов и индукторов интерферонов из-за их возможного влияния на активацию аутоимунных процессов у ребенка с данным первичным комбинированным иммунодефицитом.

Учитывая такие признаки иммунных нарушений, как снижение IgA и IgG (уровень IgA в сыворотке 0,21Ед/мл, уровень IgG приближался к нижней границе референсного интервала), в план лечения были включены препараты иммуноглобулинов Привиджен и Октагам. Октагам применялся и ранее с заместительной целью при первичных комбинированных иммунодефицитах [7,8,12-15]. Мы использовали иммуноглобулин раствор Октагам из расчёта 50 мг/мл в объеме-200 мл в/в кап 13.05.15; раствор Привиджен 100мг/мл — 50 мл в/в капельно 05.05.15г.

На фоне такого лечения было отмечено относительно быстрое улучшение состояния, и уже через три дня от начала проведения иммунозаместительной терапии: нормализовалась температура, кашель стал реже, резко уменьшились симптомы интоксикации. В последующем при рентгенологическом обследовании наметилась четкая положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении размеров и интенсивности инфильтрированных теней в легких. В общем анализе крови к 06.05.15 отмечалась повышение абсолютного количества лейкоцитов до 8,3*109, нормализация эозинофилов до 2%, увеличение нейтрофильных лейкоцитов до 68% и тенденцией к нормализации СОЭ. В течение второй недели от начала проведения иммунозаместительной терапии отмечалась четкая положительная динамика в клинических проявлениях заболевания, включая аускультативные и перкуторные данные.

К четырнадцатому дню проводимой терапии у ребенка из выше описанных симптомов сохранились лишь проявления его исходного состояния, включающие в себя спленомегалию (селезенка увеличена на 1,5 см) и увеличением регионарных лимфоузлов. Выписан из клиники на четырнадцатый день госпитализации с выздоровлением от пневмонии, и практически нормальными показателями общего анализа крови: эритроциты – 4,27*1012; Hb-123; гематокрит – 33,8; тромбоциты – 152; лейкоциты – 4,6*109 э-3%, п-1%, с-66%, л-23%, м-7%, СОЭ – 8.

При выписке ребёнку было рекомендовано продолжение лечения препаратом сиролимус (рапамун) по вышеописанной схеме.

В августе 2015 года госпитализация в ФНКЦ им. Д.Рогачева, у ребенка наблюдалась отрицательная динамика по основному заболеванию, нарастали симптомы лимфопролиферации. При вирусологическом исследовании крови методом ПЦР обнаружено ДНК Эбштейн-барр вируса (EBV). Было однократное введение Ритуксимаба, на фоне которого наблюдалась положительная динамика: при повторном вирусологическом исследовании на фоне терапии EBV не обнаружен. Наблюдались изменения в иммунограмме: уровень  В-клеток практически равен нулю, дважды проводили введение ВВИГ в суммарной дозе 20 мг. В связи с частыми инфекциями на фоне приема рапамуна в межгоспитальный период, приводящими к отмене препарата и активации лимфопролиферативного синдрома, было принято решение о коррекции иммуносупрессивной терапии – назначен ингибитор Jak-киназы Яквинус (Тофацитиниб) 5 мг 2 р/сут. 

В декабре 2015 года плановая госпитализация в ФНКЦ для коррекции иммуносупрессивной терапии. Рекомендованы прием Яквинуса или его аналога  Джакави по 2,5 мг 4 раза/сут  с учетом фармакокинетики препарата, регулярная заместительная терапия ВВИГ 0,5-0,6 гр/кг 1 раз в 3-4 недели в виду низкого претрансфузионного уровня Ig G при переливаниях с интервалом более 4 недель.

В межгоспитальный период с декабря 2015 года до апреля 2016 года состояние ребенка оставалось стабильным, инфекционных эпизодов не отмечалось. До января 2016 года получали Яквинус или Джакави в дозе 5 мг 2 р/сут.

Повторная госпитализация в ФНКЦ в апреле 2016 года, где было рекомендовано продолжить лечение препаратами Яквинус или Джакави по вышеописанной схеме, регулярная заместительная терапия ВВИГ.

Заключение:

Данный случай иллюстрирует у ребенка с первичным комбинированным иммунодефицитом (синдром PASLI) тяжелое течение ОРЗ с осложнениями в виде правосторонней очагово-сливной среднедолевой S-5 пневмонии с бронхообструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью I-II степени.

Стратегия лечения данного больного с первичным иммунодефицитом синдром PASLI, заключалась в том, что на время лечения ОРЗ, осложненного правосторонней очагово-сливной среднедолевой S-5 пневмонии с бронхообструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью I-II степени и склонностью к распространению инфекционного процесса в легких, мы временно отказались от препарата сиролимус, обладающего иммуносупрессорным действием, а так же от применения интерферонов и индукторов их выработки, в силу их возможного влияние на активацию аутоимунных процессов на фоне первичного иммунодефицита.

Для лечения данного больного с первичным иммунодефицитом и тяжелой бронхопневмонией мы использовали два антибактериальных препарата из разных групп (цефалоспорины четвертого поколения и макролиды) Цефипим и Азитромицин.

Определяющим для эффективности лечения явилось назначение, наряду с антибактериальной терапией, внутривенного введения иммуноглобулинов (препараты Октагам и Привиджен, Пентаглобин) в качестве обязательной заместительной терапии у ребенка с гипогаммаглобулинемией. Данный случай иллюстрирует особенности клинических проявлений ОРВИ у больного с синдромом PASLI (APDS), трудности лечения таких больных и особенности индивидуального подхода к терапии с применением комбинации антибактериальных препаратов - цефалоспоринов четвертного поколения и макролидов в сочетании с препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения.