Агабеков А.И., Рзаева Т.Ш.

Научные руководители: д.м.н., проф. Чеснокова Н.П., д.м.н., проф. Барсуков В.Ю

Кафедра патологической физиологии им. А.А. Богомольца

Введение

Эндотелиальные клетки имеют.гетерогенную структуру, обладающую многообразными функциями, а нарушение структуры и функций эндотелия является инициирующим фактором развития различных форм патологии. Эндотелиальная выстилка сосудов весьма разнообразна, в ряде органов и тканей имеет плотные межклеточные контакты, носит непрерывный характер, что свойственно для гематоэнцефалического барьера. В других органах и тканях, в частности, в почках, ряде эндокринных желез, эндотелий носит фенестрированный, синусоидальный характер, и тем самым обеспечивает селективную проницаемость для различных веществ (З. А. Лупинская, А. Г.Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер 2008)

Сосудистый эндотелий, по мнению ряда авторов, является эндокринным органом, и выполняет многочисленные функции, в частности, регуляцию коагуляционного потенциала крови, а также сосудистого тонуса. Эндотелиальные клетки опосредуют воспалительные и иммунные процессы; регулируют адгезию лейкоцитов; модулируют окисление липидов; регулируют проницаемость сосудов, их реэндотелизацию за счет факторов роста.

Целью данной работы явился анализ данных литературы отечественных и зарубежных авторов относительно роли эндотелия в регуляции функциональной активности сосудистой стенки в условиях нормы.

Эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус.

Среди эндотелиальных факторов, влияющих на сосудистый тонус, выделяют вазодилатирующие факторы, к которым относятся NO, EDHF (эндотелиальный гиперполяризующий фактор), простациклин, адреномедуллин, моноокись углерода, пуриновые основания, эндогенные каннабиоиды, Na-уретический пептид С, кинины и ряд других. К вазоконстрикторным факторам, продуцируемым эндотелиальными клетками, относятся тромбоксан А2, эндотелины, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II. Балланс между факторами релаксации и констрикции определяет тонус сосудов и соответственно величину местного кровотока. (Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. , 2011)

Вазодилатирующие факторы, продуцируемые эндотелием

Касаясь биологических эффектов ряда вазодилатирующих соединений, синтезируемых в эндотелиальных клетках, следует прежде всего остановиться на эффектах NO.

NО образуется в клетках эндотелия из L-аргинина под  действием фермента NO-синтетазы. Имеются два уровня секреции NO — базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое осуществляется постоянной базальной секрецией. Некоторые химические вещества: ацетилхолин, АТФ, брадикинин, а также гипоксия или механическая деформация увеличивают синтез NO. Стимулируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. (В. Ф. Киричук, А. П. Ребров, С. И. Россошанская, 2005)

Простациклин синтезируется преимущественно в эндотелии. Основным механизмом, регулирующим его образование, является активность ферментов циклооксигиназ. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов, локализованных на  гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к повышению активности в клетках аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ.  (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М. 2000)

При блокировании действия NO и простациклина вазодилатацию вызывает эндотелиальный фактор гиперполяризации (EDNF). Данный фактор выделяется только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ.  EDNF является мощным вазодилататором, воздействующим на Cа⁺⁺-зависимые К⁺-каналы гладкомышечных клеток сосудов, стимулируя выход из них ионов калия, который вызывает их гиперполяризацию и расслабление.

Пуриновые основания, эндогенными источниками которых являются тромбоциты, эндотелиоциты, нейроны и другие клетки, действуют на различные рецепторы клеток сосудистой стенки: при воздействии на рецепторы эндотелия, происходит стимуляция образования основных вазодилатирующих факторов: простациклина, оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора; при воздействии на рецепторы гладкомышечных клеток сосудов пуриновые нуклеотиды вызывают эндотелий-независимую вазодилатацию.

К эндогенным каннабиоидам относят анаидамид и 2-арахидонилглицерин, источниками которых являются клетки эндотеия, тромбоциты, лейкоциты, макрофаги, а также периваскулярные нервные окончания. Анаидамид и 2-арахидонилглицерин образуются в больших количествах при активации тромбоцитов и моноцитов и участвуют в механизмах снижения артериального давления при различных патологических состояниях. (Чурюканов М. В., Чурюканов В. В., 2004)

Известны еще два фактора, выделяемые эндотелием и вызывающие дилатацию сосудов: натрийуретический пептид С-типа (НПС) и адреномедуллин.  Натрийуретический пептид С вызывает релаксацию сосудов и угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток. Большей частью НПС синтезируется в эндотелии, воздействует на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая увеличение образования цГМФ, приводящего к расширению сосуда. Адреномедуллин действует как прямой вазодилататор за счет увеличения продукции цАМФ. В результате активации аденилатциклазы образуется из препроадреномедуллина в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Доказано. что сосудорасширяющее действие адреномедуллина связано как с эндотелий-зависимыми, так и с эндотелий-независимыми механизмами. Предполагается наличие специфических рецепторов к адреномедуллину. (Kitamura K. et al. Adrenomedullin, 1993)

Моноокись углерода образуется из гема  под действием двух изоформ гемоксигеназ (НО-1 и НО2). Образуется СО в различных регионах, но преимущественно - в эндотелии сосудов мозга (Faraci F.M., Heistad D.D.,  1998), где участвуют в регуляции кровотока, непосредственно вызывая расслабление мозговых сосудов. (Черток В. М., Коцюба А. Е., 2012)

Калликреин-кининовая система. Вазодилатирующий эффект кининов связан с активацией В2 рецепторов на эндотелии и образованием основных эндотелиальных вазодилатирующих факторов - NO, простациклина,  EDHF.

Вазоконстрикторные факторы, продуцируемые эндотелием         

Эндотелиальные факторы вызывают сужение сосудов, что связано с отсутствием высвобождения факторов релаксации и с продукцией констриктивных агентов. К вазоконстрикторам, синтезирующимся в эндотелиальных клетках относят эндотелины, тромбоксан А2, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II.

Эндотелины - наиболее мощные вазоактивные вещества. Самый изученный представитель данной группы - эндотелин-1. В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активируют рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию медии.  (Дремина Н. Н., Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А., 2016)

Тромбоксан А2 преимущественно синтезируется в тромбоцитах, но некоторое его количество образуется в эндотелии. Специфические рецепторы к нему расположены на гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Сокращение гладкомышечных клеток при стимуляции тромбоксаном связано со снижением активности аденилатциклазы и повышением содержания внутриклеточного кальция. (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М., 2000)

Ангиотензин ||, образуется в результате активации ренин-ангиотензиновой системы и является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Активация данной системы может происходить  как на системном уровне при выделении ренина клетками юкстагломерулярного комплекса почек, так и локально, на уровне эндотелия, в котором образуется ренин и ангиотензин-превращающий фермент. (Бабак О. Я., Кравченко Н. А. 2005)

 Вазоконстрикторную функцию выполняет 20-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (20-НЕТЕ) - продукт обмена арахидоновой кислоты по монооксигеназному пути. 20-НЕТЕ, действуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывает деполяризацию клеточных мембран. Его образование увеличивается под действием ангиотензина 2 и эндотелина-1, а также при гипероксии и является одним из ведущих факторов высокого артериального давления. Увеличение его образовния сопровождается включением тормозных регуляторных механизмов активацией синтеза простациклина, т.е. сохраняется принцип антагонистической регуляции.

Роль эндотелия в регуляции коагуляционного потенциала крови

Одной из важных функций эндотелия является обеспечение тромборезистентности сосудистой стенки, а с другой стороны ее тромбогенности. К числу тромбогенных факторов, стимулирующих процессы адгезии и агрегации тромбоцитов относится vWF (фактор Виллебранда), PAF (фактор активации тромбоцитов), АДФ, тромбоксан А2 Адгезия тромбоцитов к эндотелию - это начальный этап процессов гемостаза и тромбоза, что приводит к формированию тромбоцитарного тромба, активации плазменных прокоагулянтов с последующим образованием тромбина. К ингибиторам синтеза тромбина относятся: тромбомодулин, протеогликаны, предотвращающие избыточное фибринообразование. Тромборегуляторы оказывают влияние не только на гемостаз, но и проницаемость сосудов, вазомоторные реакции, ангиогенез, клеточную пролиферацию. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)

Как указывалось выше, при гипоксии и действии медиаторов, увеличивающих синтез NO, в эндотелиальных клетках, медии и адвентиции синтезируется простациклин. Простациклин активирует аденилатциклазу, следствием чего является увеличение содержания цАМФ, который, помимо выполнения вазодилатирующей функции,  препятствует активации тромбоцитов и вызывает релаксацию сосудов. Нарушение синтеза простациклина или снижение его поступления в кровь создает тромбогенную опасность. NO подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Этот процесс ассоцирован с увеличением содержания в тромбоцитах цГМФ.

Тромбогенный риск повышается по мере снижения содержания в плазме крови активных антитромбинов, в первую очередь АТ III, при одновременном наличии предрасполагающих факторов — гиперлипидемии, ожирения, диабета, сердечной недостаточности.  (Suck G., Traut W. 2000)

Эндотелий играет важную роль в развитии фибринолиза за счет секреции тканевого и урокиназного активаторов плазминогена и  его ингибиторов, которые могут или быстро нейтрализовать плазмин, или препятствуют активации плазминогена. Под влиянием гемодинамических факторов, пристеночного напряжения сдвига, трансмурального давления и ряда других факторов возникает динамическое изменение синтеза и секреции тромбогенных и атромбогенных субстанций эндотелия. В физиологических условиях выделение атромбогенных субстанций преобладает над тромбогенными. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)

Физиологический антикоагулянтный комплекс - это система протеина С (Pr C), в которую входит тромбомодулин, протеин С, протеин S, тромбин (активатор Pr C) и ингибитор Pr C. Функцией данной системы является ингибирование факторов свертывания крови Va и VIIIa, инактивация ингибитора тканевого активатора плазминогена. (Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. 2008)

В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны вазопрессин, эстрогены, цитокины: интерлейкин-1, TNF- α,  гемодинамические факторы.  К факторам эндотелиального происхождения, ингибирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относят простациклины, простагландины Е2,  NO.

Значение эндотелия в регуляции адгезии лейкоцитов

Исключительно важную роль играет эндотелий в развитии адгезии лейкоцитов. К адгезивным молекулам эндотелия относятся Р-селектин, GMP-140, ELAM-1, ICAM. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе воспалительных процессов, атеросклерозе, септическом шоке. Однако до настоящего момента остается не изученным значение нарушения адгезивных свойств сосудистой стенки в патогенезе неоплазий различной локализации и развитии метастазирования малигнизированных клеток.

Значение эндотелиальных клеток в процессе ангиогенеза

Эндотелию принадлежит значительная роль в процессе ангиогенеза в условиях патологии. В стабильном состоянии эндотелиоциты пролиферируют лишь раз в 10 лет. Под действием ангиогенных факторов происходит пролиферация эндотелиоцитов, которая заканчивается их дифференцировкой и реэндотелизацией сосудов. Эндотелий активно участвует в процессе кооперации между эндотелиоцитами и окружающими клетками, выделяя факторы роста (VEGF, FGF-2), вызывая таксис и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов.

Эндотелиальная дисфункция является одним из универсальных патогенетических факторов развития таких форм патологии как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, тромбогеморрагический синдром и канцерогенез. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть ишемия, гипоксия тканей, свободно-радикальное повреждение, цитокины и ряд других факторов.

Заключение

В патогенезе заболеваний различного генеза большое значение имеют нарушения функциональной активности сосудистой стенки, являющейся, по существу, эндокринным органом, регулирующим состояние сосудистого тонуса, коагуляционного и тромбоцитарного-сосудистого звеньев системы гемостаза, фибринолиз, адгезивно-агрегационные способности эндотелия, процессы ангиогенеза, экспрессирующие белки МНС I и II классов, участвующих в ряде случаев в представлении антигенов-аллергенов, а также продуцирующим различные цитокины локального и системного действия. В патогенезе заболеваний различной этиологии важная роль относится эндотелиальной дисфункции, в связи с этим абсолютно необходимо знание многочисленных функций сосудистой стенки в условиях нормы и маркеров эндотелиальной дисфункции, свидетельствующих о развитии патологии.