Введение. Крипторхизм - наиболее частая врожденная аномалия половой системы, встречается с частотой 2–5 на 100 новорожденных мальчиков [1]. Большое количество работ посвящено изучению репродуктивной системы пациентов с крипторхизмом. При оценке спермограммы низкие показатели фертильности обнаруживаются у 48% мужчин с односторонним и у 78–80% мужчин с двусторонним крипторхизмом [2, 3, 4, 5]. Причины субфертильности пациентов с крипторхизмом изучены недостаточно. Много работ посвящено необходимости раннего проведения орхиопексии. Выявлена зависимость объема тестикул и гормональных маркеров фертильности от возраста проведенной орхиопексии [6]. Однако своевременная орхиопексия не является достаточным условием будущей фертильности [7]. На основании экспериментальных исследований, изучающих морфологию неопущенного яичка, было высказано предположение, что нарушение процесса миграции яичка отражает патологию самого яичка [8]. Обнаружено снижение пролиферации клеток Сертоли, уменьшение объема ядра, нарушение экспрессии белковых маркеров в неопущеннных яичках по сравнению с мошоночными [9]. Показано развитие интерстициального фиброза, атрофии семенных канальцев и угнетение сперматогенеза в экспериментальной модели абдоминального крипторхизма [10].

Все вышеизложенное диктует необходимость детального изучения репродуктивной системы пациентов с крипторхизмом и прогнозирования их фертильности.

Задачей исследования явилось изучение становления репродуктивной системы мальчиков, оперированных по поводу одностороннего пахового и абдоминального крипторхизма.

Материал и методы. В исследование были включены 104 подростка 11–16 лет: 44 мальчика, оперированных по поводу одностороннего крипторхизма, и 60 практически здоровых мальчиков. Все пациенты имели удовлетворительные результаты хирургического лечения: низведенное яичко находилось в мошонке, имело характерную эластическую консистенцию. Проспективное наблюдение за развитием репродуктивной системы проводилось в течение 4х лет с появления первых признаков инициации пубертата до достижения IV стадии полового развития по Tanner.

Оценка результатов обследования пациентов с крипторхизмом была проведена в двух группах. Группа 1 - пациенты с односторонним паховым крипторхизмом (ПК, n = 30). Группа 2 - пациенты с односторонним абдоминальным крипторхизмом (АК, n = 14). Контрольную группу составили 60 практически здоровых мальчиков.

Методы исследования включали: оценку физического развития и костного возраста пациентов соответственно критериям Грейлиха и Пайла, полового развития соответственно стадиям J. M. Таnner (1970). Орхиометрия выполнялась при помощи орхидометра Прадера. Ультрасонографию и допплерометрию гонад, а также трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУЗИ) предстательной железы у подростков старше 14 лет выполняли при помощи аппарата Medison SA 9900, Южная Корея с использованием линейного датчика Рrime 5–12 МГц.  Гормональное обследование включало определение базального уровня гонадотропинов и тестостерона в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Исследования выполнялись на анализаторе Stat Fax, США с использованием наборов реагентов производства ЗАО «ДРГ Техсистемс», Россия. Для определения концентрации ингибина Б в сыворотке крови пациентов использовали наборы реагентов DRG Inhibin B ELISA и DRG AMH ELISA, США.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ XLStatistics, Version 4. Количественные показатели представляли в виде M ± σ (M – выборочное среднее, σ – выборочное стандартное отклонение) и медианы (Me) - для количественных признаков, распределение которых отличалось от нормального. Метод ранговой корреляции Спирмена применяли для изучения взаимосвязи между количественными показателями. Сравнение количественных показателей в различных группах осуществляли при помощи непараметрического критерия Краскела–Уоллиса.

Результаты. В группе мальчиков с паховым крипторхизмом (группа 1) признаки инициации пубертата зафиксированы в возрасте 12,08±0,9 лет, что не имело достоверных  различий с группой здоровых детей. Средний объем гонады на стороне орхиопексии у мальчиков с ОПК (подгруппа А)  составил 4,0 [2,0; 4,8]   см³. При этом объем скротальной гонады - 6,0 [4,0; 6,0]   см³ был достоверно больше, как по результатам орхиометрии, так и по данным УЗИ и практически не отличался от здоровых детей. Уже на второй стадии полового развития нами была замечена асимметрия тканевого  кровотока гонад.

При обследовании мальчиков с абдоминальным крипторхизмом (группа 2) в период инициации пубертата их возраст составил 11,2±0,4 лет.  Было отмечено, что объем мошоночных яичек - 10,0 [8,5; 11] см³ существенно превышал показатели здоровых детей 5,6 [5,2; 6,0] см³. При этом объем низведенных гонад по данным орхиометрии и ультрасонографии был значительно меньше контрольных показателей – 2,2 [1,6; 2,9]   см³. Уже при первичном обследовании мальчиков были выявлены структурные изменения паренхимы низведенных тестикул и придатков: нарушение дифференцировки придатка и склеротические изменения головки, кальцинаты, нарушение эхографической структуры тестикулярной ткани. Физиологические пубертатные изменения в паренхиме низведенных тестикул отсутствовали, кровоток не определялся.

Дальнейший мониторинг полового развития мальчиков заключался в динамической оценке показателей физического и полового развития. К 14 годам стадию полового развития G₄ имели 27%, G₃ – 65%, G₂  - 8% мальчиков  с паховым крипторхизмом. В группе пациентов с абдоминальным крипторхизмом стадию G₄ имели 33,3%, G₃ – 58,3%, G₂  - 8,3% мальчиков. То есть, сроки начала и прогрессирования фенотипических признаков полового развития практически не отличались от здоровых детей.

Обращало на себя внимание, что по мере прогрессирования пубертата разница между объемами оперированного и мошоночного яичек увеличивалась. На начальной стадии полового развития (G2) объем здорового яичка в 1,4 раза превышал ретенционное.  На стадии G₃ объем скротального яичка был больше объема низведенного пахового в 1,7 раза, низведенного абдоминального – в 4 раза (Рисунок 1).

Полная оценка состояния репродуктивной системы подростков проведена в возрасте 15 – 16 лет при достижении G₄ стадии полового развития по Таннеру.

При обследовании пациентов с паховым крипторхизмом (группа 1) отмечено значительное снижение объема ретенционного яичка и увеличение размеров контрлатерального относительно контрольной группы. Объем скротального яичка у детей с односторонним ПК был больше объема низведенного пахового в 1,9 раза (таблица 1). Эти данные были расценены нами как гипотрофия ретенционного яичка на фоне викарной гипертрофии мошоночного тестикула. При ультразвуковом исследовании у мальчиков с ПК была подтверждена гипотрофия низведенных тестикул (таблица 1). Специфические изменения эхографической структуры тестикул и придатков были выявлены у 53% с ПК, а именно: повышение эхоплотности паренхимы, участки склероза в паренхиме и оболочках яичка; микрокальцинаты паренхимы либо протоков тестикула; нарушение дифференцировки структур придатка (придаток в виде тяжа); сужение канальцев, нарушение дифференцировки протоков; склеротические изменения головки придатка, кисты головки придатка. У 5 (16,7%) мальчиков, перенесших одностороннюю орхиопексию, были выявлены атрофия и склероз низведенного яичка и придатка.

Доплерометрия гонад была проведена с целью исследования интенсивности, симметричности интратестикулярного кровотока. Результаты доплерометрии (таблица 1) показали снижение линейной (PSV) и средней (Vm) скорости тканевого кровотока на стороне оперированного яичка в сравнении с контрлатеральной гонадой и, с большим коэффициентом достоверности, в сравнении с группой здоровых детей. Одновременно в паренхиме низведенного яичка отмечалось повышение индекса резистивности и пульсационного индекса. Снижение скорости кровотока при увеличении показателей периферического сосудистого сопротивления свидетельствовало о нарушении микроциркуляции ретенционного яичка.

Рост и структурная дифференцировка предстательной железы являются важным критерием созревания репродуктивной системы. С целью оценки пубертатного развития предстательной железы всем мальчикам, достигшим 14 лет и IV стадии пубертата по Tanner, было проведено трансректальное ультразвуковое исследование.

Объем предстательной железы у мальчиков с односторонним ПК существенно не отличался и составил 7,8 [7,2; 8,6] см³, что в сопоставлении с группой здоровых детей расценено как гипотрофия предстательной железы (таблица 1). Структурные и трофические изменения предстательной железы, такие как гипотрофия семенных пузырьков на стороне орхиопексии, сужение и уплотнение протоков, неравномерный рост долей, склеротические изменения периферических участков паренхимы, снижение паренхиматозного кровотока на стороне орхиопексии, были выявлены у 43,3% пациентов с односторонним паховым крипторхизм.

Морфологические изменения предстательной железы коррелировали с дистрофической трансформацией паренхимы тестикул (r = 0,65, p = 0,0002). Асимметричное развитие предстательной железы и асимметрия паренхиматозного кровотока были обнаружены у всех пациентов, имеющих признаки атрофии и склероза низведенного яичка.

Данные гормонального обследования мальчиков, полученные на стадии полового развития G₄, представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, состояние гормонального комплекса «ЛГ–тестостерон», отражающего функциональное состояние клеток Лейдига, соответствовало стадии полового развития и не имело достоверных различий с показателями здоровых детей.

Комплексная оценка концентраций фолликулостимулирующего гормона и ингибина Б в сыворотке крови отражает функциональное состояние клеток Сертоли. У пациентов обеих подгрупп выявлено достоверное повышение статистических показателей фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и заметное снижение ингибина Б (таблица 2). Пониженное содержание ингибина Б в сочетании с увеличением концентрации ФСГ определено у 23% пациентов с односторонним ПК.

По аналогичному алгоритму проведено обследование мальчиков с абдоминальной ретенцией тестикул (группа 2) при достижении ими стадии G4 полового развития. Четверо из 12 обследованных пациентов перенесли орхиоэктомию в раннем детском возрасте, восьмерым проведена орхиопексия. При проведении орхиометрии объем низведенного абдоминального яичка составил 2 [1,7; 3,0] мл, то есть соответствовал допубертатным значениям. Структурные изменения паренхимы, характерные для склероза низведенного абдоминального тестикула, в сочетании с отсутствием тестикулярного кровотока обнаружены у 9 (75%) обследованных пациентов (таблица 1).

Мошоночное яичко имело признаки викарной гипертрофии. Объем скротального яичка превышал низведенное в 11 раз и был больше объема тестикул здоровых мальчиков. Аналогичные размеры тестикул были получены при проведении ультразвукового исследования (таблица 1). Паренхима викарного тестикула имела обычную структуру, у троих мальчиков обнаружены кисты придатков. При проведении допплерометрии было выявлено снижение интенсивности тестикулярного кровотока, о чем свидетельствовало уменьшение PSV и Vm, увеличение индексов резистивности и пульсации относительно контрольной группы (таблица 1). То есть, несмотря на клинические признаки викарной гипертрофии мошоночного тестикула, имело место нарушение микроциркуляции.

Показательные результаты были получены при трансректальной ультразвуковой визуализации предстательной железы. Из таблицы 1 видно, что объем предстательной железы был уменьшен в 3,3 раза относительно контрольной группы и почти в 2 раза относительно пациентов группы 1.

Гипотрофия предстательной железы сочеталась с нарушением дифференцировки долей и структурных элементов. У всех пациентов, перенесших одностороннюю абдоминальную орхиопексию, отмечалось асимметричное развитие долей с гипоплазией семенных пузырьков и сужением протоков на стороне абдоминального яичка.

При анализе репродуктивных гормонов и их соотношений у подростков с абдоминальной ретенцией были получены следующие данные. Умеренное увеличение концентрации лютеинизирующего гормона отмечено у 6 мальчиков с односторонним АК и у двоих пациентов с двусторонним АК, При этом только у двоих из них была снижена концентрация тестостерона до 8–10 нмоль/л. Практически все мальчики (93%) с АК имели повышенную концентрацию ФСГ и низкий уровень ингибина Б, резко отличающийся от показателей контрольной группы (таблица 2). Полученные данные характеризуют субклиническое нарушение функции клеток Лейдига у 57% и функциональную несостоятельность клеток Сертоли у всех мальчиков с абдоминальным крипторхизмом. То есть результаты гормонального обследования позволили нам верифицировать гипергонадотропный гипогонадизм, несмотря на наличие клинических признаков полового развития.

В возрасте 14 лет у 75% пациентов с односторонним абдоминальным крипторхизмом после проведенной ранее орхиопексии была выполнена орхиоэктомия склерозированного яичка. В процессе дальнейшего наблюдения за пациентами было отмечено быстрое прогрессирование пубертата, улучшение микроциркуляции викарного яичка: PSV – 8,3 [5,5; 9,0] м/сек, Vm – 4,5 [3,9; 5,1] м/сек, увеличение объема предстательной железы – 8,7 [7,9; 11,6] мл. Отмечалось улучшение показателей репродуктивных гормонов: повышение уровня тестостерона – 21 [18,2; 20,6] нмоль/л и ингибина Б – 151 [129; 181] пг/мл. Однако полученные значения ингибина Б по-прежнему оставались значительно ниже референсных показателей, уровень гонадотропинов не изменился. Повышение гонадотропинов свидетельствовало о функциональной недостаточности тестикул.

Обсуждение. При обследовании подростков, оперированных по поводу одностороннего пахового крипторхизма, у всех мальчиков были выявлены гипотрофия гонады и дефицит тестикулярного кровотока на стороне орхиопексии, определяемые при первых признаках инициации пубертата и усугубляющиеся по мере его прогрессирования. Атрофию и склероз низведенного яичка  имели 16,7% детей.  Структурные изменения паренхимы тестикула и придатка определены у 60,5 % детей с паховым крипторхизмом, гипотрофия и структурные изменения предстательной железы - у 53% пациентов. Функциональная недостаточность клеток Сертоли установлена у 23% мальчиков, оперированных по поводу односторонней  паховой задержки тестикул. Пациенты, оперированные по поводу абдоминального крипторхизма, имели склероз низведенного абдоминального яичка в 75% случаев; гипотрофию предстательной железы с нарушением её дифференцировки и субклинические проявления гипергонадотропного гипогонадизма у всех мальчиков. Полученные результаты позволяют предположить, что абдоминальный крипторхизм в большинстве случаев сочетается с нарушением развития – дисгенезом, либо внутриутробным повреждением  тестикулярной ткани. Аналогичное предположение было выдвинуто Tüttelmann F, Dykstra N с соавт. в  2009 г на основании анализа корреляционных взаимосвязей между объемом гонад, гормональными показателями и количеством сперматозоидов в эякуляте у пациентов с крипторхизмом и у здоровых мужчин [11]. Сильные корреляции антимюллерова гормона с объемом гонад и концентрацией сперматозоидов были обнаружены авторами у пациентов с неопущенными и ранее низведенными яичками и не были определены у здоровых мужчин. 

Результаты этих исследований позволяют предположить, что нарушение процесса миграции яичка отражает патологию самого яичка. Группа ученых GR  Hutchison, HM Scott, M Walker Квинского исследовательского института изучали развитие и функциональное созревание клеток Сертоли путем создания экспериментальной модели. Авторы провели иммуногистохимический и морфометрический анализ функционального состояния клеток Сертоли на основании оценки пяти белковых маркеров: антимюллерова гормона, цитокератина, андрогенового рецептора, CDKN1B и нестина. Результаты исследования показали, что снижение пролиферации клеток Сертоли, уменьшение объема ядра, нарушение экспрессии белковых маркеров было более выражено в неопущеннных яичках чем в мошоночных. Указанные изменения были минимальными во внутриутробном и постнатальном периоде, выражены значительно у взрослых особей [9].

Принимая во внимание сложные и разнообразные патофизиологические механизмы тестикулярной ретенции, следует рассматривать крипторхизм как одно из фенотипических проявлений патологического формирования половой системы. Пациенты с крипторхизмом нуждаются в проведении комплексного генетического, эндокринологического обследования с целью выявления врожденной патологии репродуктивной системы и требуют мониторинга полового развития.