Долгов А.А., Овчинникова П.П. Филоненко Е.В.

Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра общей биологии, фармакогнозии и ботаники

     Эпигенетические изменения – это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Развитие эпигенетики, как отдельного направления молекулярной биологии, началось в 40-х годах прошлого века, но так как её положения подрывали устоявшиеся в генетике догмы, лишь несколько десятилетий спустя ей стали придавать весомое значение [5]. В настоящее время важность эпигенетической регуляции в организме человека признана большинством ведущих генетиков, хотя по ряду вопросов до сих пор продолжаются дискуссии. Например, Б. Ф. Чадов вместо употребления термина «эпигенетика» использует термин «генетика внутривидового сходства» и термин «ген» в новом значении [6].

     Доказано, что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьёзным патологиям [15], поэтому понимание механизмов их возникновения, а так же поиск методов коррекции таких патологических состояний являются актуальными и лежат в основе перспективной эпигенетической медицины.

     Цель: рассмотреть наиболее перспективные открытия эпигенетики с точки зрения медицины; выяснить осведомлённость студентов и действующих врачей о важности эпигенетических исследований.

     Один из первых экспериментов, показывающих влияние эпигенетических факторов на здоровье человека, был проведён голландскими и американскими учёными [7], которые обследовали пожилых голландцев, родившихся в 1945-1946 гг. Было доказано, что недоедание их матерей и стресс, связанный с военными событиями, очень неблагоприятно сказались на здоровье будущих детей [7], которые родились недоношенными и были сильно подвержены сосудистым заболеваниям, ожирению и диабету 2 типа. Анализ генома этих людей показал отсутствие метильных групп на ДНК именно в тех участках, которые отвечают за сохранность здоровья (например, на гене Инсулиноподобного Фактора Роста-2), избыток которого, как выяснилось, может приводить к ожирению [16]. Интересно ещё то, что дети этих голландцев тоже рождались недоношенными, хотя их родители питались нормально, этот факт доказывает то, что эпигенетические изменения, не затронувшие последовательность нуклеотидов ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

     Выяснилось, что так же, как стресс и недоедание, на здоровье эмбриона влияют различные химические вещества, нарушающие механизмы гуморальной регуляции. Такие вещества назвали «эндокринные дизрапторы», известным примером которых является бисфенол А, используемый при производстве пластмассовых изделий [10]. Бисфенол А, разрушая метильные группы, тормозит созревание яйцеклетки, приводя к бесплодию, стирает различия между полами и приводит к рождению потомства с гомосексуальными наклонностями [12]. С другой стороны, разрушение метильных групп может привести к благоприятным последствиям, например, эпигаллокатехин-3-галлат, который активизирует гены-супрессоры опухолевого роста, деметилируя их ДНК, поэтому употребление зеленого чая снижает риск онкозаболеваний [5].

     Интересный эксперимент провели биологи из Канады. Изучая влияние материнской заботы у крыс в первые месяцы жизни потомства, они поделили всех новорождённых крысят на две группы: животные из первой группы после рождения оставались с матерью, а из второй группы отнимались у неё [13]. Подопытные из второй группы, не получавшие материнской заботы (вылизывания) вырастали замкнутыми и трусливыми. Исследование ДНК крысят, показало, что у детенышей из 2-й группы произошли неблагоприятные эпигенетические изменения в гиппокампе [13], в нём уменьшилось количество рецепторов к стрессовым гормонам, в результате чего гипофиз подавал сигнал на их чрезмерный синтез. Именно поэтому происходила ненормальная реакция нервной системы на внешние раздражители. Позже было доказано, что подобные явления наблюдаются и в человеческом развитии – у детей, не получающих материнской заботы, нарушается работа нервной системы (каждое изменение закрепляется эпигенетически), в результате такие люди чаще неадекватно реагируют даже на слабые раздражители и склонны к алкоголизму, курению и наркомании [14].

     Согласно современным данным, эпигенетические механизмы могут лежать в основе ряда известных заболеваний: онкологических, нейродегенеративных, метаболических и др. [15]. Например, болезнь Альцгеймера, может быть вызвана гиперметилированием ряда важных генов (пока точно неизвестно каких) и нарушением паттерна фосфолирования гистонов, что приводит к репрессии транскрипции тех же генов. Такое распространённое заболевание, как рак груди может быть вызвано гипометилированием гена SNCG и гиперметилированием гена BRCA1. Одной из причин возникновения диабета 1 типа, является нарушение паттерна метилирования гистонов, в результате чего нарушается экспрессия генов CLTA4 и IL6 [15].

     Распространённость заболеваний, связанных с нарушением эпигенетических механизмов, а также тот факт, что эпигенетические модификации полностью обратимы (в отличие от генетических мутаций), делают перспективным создание медикаментов, регулирующих работу эпигенетических механизмов. Первым эпигенетическим препаратом, зарегистрированным в России, стала «Вайдаза». Данный препарат вызывает реактивацию генов-онкосупрессоров, ингибируя ДНК-метилтрансферазы и используется в основном в качестве сопроводительного препарата при лечении гемобластозов [11]. Другой препарат – «Золинза» является ингибитором гистондеацетилаз, способствует ацетилированию гистонов, повышает активность генов онкосупрессоров и используется при лечении Т-клеточной лимфомы и ряда других гемобластом [3].

     В ходе ряда экспериментов было обнаружено, что в стареющих клетках степень метилирования уменьшается, подобная ситуация наблюдается и в опухолевых клетках [3]. Сравнение метилирования ДНК между здоровыми и раковыми клетками одной ткани показало увеличившийся «метильный возраст» патологических клеток примерно на 36 лет [3]. Одно из исследований, базированное на анализе более чем восьми тысяч геномов людей различного возраста позволило даже сформировать теорию «эпигенетических часов» [8].

     Важно отметить то, что эпигенетические изменения столь сильны и столь жёстко фиксированы в дифференцированных клетках, что препятствуют процессу клонирования. Действительно, в трансплантированных в яйцеклетку ядрах соматических клеток 4% генов работают неправильно. Следовательно, данные ядра являются функционально неполноценными, и их использование для практических целей остаётся весьма проблематичным [9]. Это подтверждается низким выходом клонированных животных (1-2%), а также неполноценностью клонированных особей. Между клонированными особями регистрируются отличия по ДНК, в частности, по повторяющимися последовательностям и их метилированию. Такие различия показаны и между монозиготными близнецами у человека [4].

     С целью проверки знаний об эпигенетике нами был проведён анонимный опрос среди студентов СГМУ (1,2 курсов) и студентов СГУ (биофакультета 1-4 курсов), а также действующих врачей одной из клинических больниц г. Саратова. В анкету входило 3 вопроса: а) Знакомы ли вы с понятием «эпигенетика»?; б) Какие механизмы эпигенетики вы знаете?; в) Почему говорят, что за эпигенетикой будущее медицины?.

     Полученные результаты (таблица, рис. 1-3), показали, что в нашем городе как студенты СГМУ (25% студентов ответило на 1 вопрос, 10% на 2 вопрос и 5% на 1 вопрос) и СГУ (20 % студентов ответило на 1 вопрос, 5 процентов на 2 вопрос и 0% на 3 третий вопрос), так и врачи (10% врачей ответило на 1 вопрос, а на 2 и 3 вопросы ответило 0% врачей) очень мало осведомлены об эпигенетике и её значении для современной медицины. Однако, студенты знакомы с эпигенетикой немного больше, чем врачи, что, вероятно, связано с тем, что эпигенетика – молодое направление, и только недавно была добавлена в курс «генетики» российских ВУЗов.

     Эпигенетика – это перспективное направление в современной науке, которое, вероятно, в недалёком будущем может позволить управлять хотя бы частью генов, избавив человечество от некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. Эпигенетическое наследование ставит под большой вопрос одну из основных догм в биологии, что только случайные мутации ДНК могут привести к новым признакам в следующих поколениях. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир [2].