Skip to Content

Семейная гиперхолестеринемия: причины, особенности наследования и прогнозирования

ID: 2018-01-35-A-15236
Оригинальная статья (свободная структура)
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ,

Резюме

В данной статье рассматривается роль наследственных факторов в формировании семейной гиперхолестеринемии (СГ). СГ-является наследственной болезнью, причиной которой служит в большинстве случаев мутации в гене рецептора ЛНП (липопротеины низкой плотности). Спектр мутаций в гене рецептора ЛНП характеризуется выраженной гетерогенностью: выделяют 5- классов мутаций в зависимости от патологического изменения функции рецептора. Процент диагностированных случаев СГ на сегодняшний день невелик, поэтому изучение наследственных факторов в формировании СГ, способствует открытию новых методов терапии данного заболевания.

Ключевые слова

Семейная гиперхолестеринемия, ЛНП, алиментарная гиперхолестеринемия

Статья

Семейная гиперхолестеринемия: причины, особенности наследования и прогнозирования

Джейранова М.О.

Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра общей биологии, фармакогнозии и ботаники

В настоящее время рост смертности людей, страдающих сердечно-сосудистыми расстройствами, связан, прежде всего, c ишемической болезнью сердца (ИБС) и инфарктом миокарда. Одним из основных традиционных факторов риска развития ИБС, наряду с артериальной гипертензией и курением, является гиперхолестеринемия – патологическое состояние, которое характеризуется повышением уровня атерогенных липидов в крови. Выделяют два вида гиперхолестеринемии: семейная (первичная) и алиментарная (вторичная). При алиментарной гиперхолестеринемии уровень липидов в крови возрастает из-за неблагоприятных факторов, например, чрезмерном употреблении жирной пищи. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) была впервые описана норвежским ученым К.Мюллером в 1938 г., а в 70-80-х гг. Джозеф Л. Гольдштейн и профессор Майкл С. Браун описали её генетическую причину [1]. Так как в России процент диагностированных случаев СГ в настоящее время не превышает 0,08% и, как следствие, своевременное лечение получают менее 1% пациентов [2], поэтому актуальным является информирование как врачей, так и населения о формах, причинах и профилактике гиперхолестеринемии.

Цель данного обзора – проанализировать роль наследственных факторов в формировании СГ.

СГ – одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, наследующихся по аутосомно-доминантному типу [1, 3]. В настоящее время изучены три гена, мутации в которых приводят к возникновению СГ [3, 4]: ген рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП), локализованный в коротком плече 19-й хромосомы; ген аполипопротеина B (APOB), расположенный в коротком плече 2-й хромосомы, ген пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), находящийся в коротком плече 1-й аутосомы.  Мутации в гене, кодирующем рецептор ЛНП, — самая частая причина семейной гиперхолестеринемии. Рецептор представляет собой поверхностный клеточный белок, ответственный за связывание ЛНП и доставку его внутрь клетки [13]. У больных СГ возникают мутации гена ЛНП, нарушающее развитие холестериновых рецепторов [5,6].

Начиная с 2008 года и по настоящее время, происходит активное накопление сведений о мутациях гена рецептора ЛНП [3]. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП характеризуется выраженной гетерогенностью и специфичностью. Уже к 2008 году было известно более 860 мутаций в гене рецептора ЛНП [3,4,7], к настоящему времени описано уже более 1000 мутаций гена рецептора ЛНП, приводящих к развитию СГ [4,5].

Мутации в гене рецептора ЛНП можно сгруппировать в пять классов, в зависимости от патологического изменения функции рецептора [13,14]: при мутации 1-го класса которая возникает в экзоне 2 гена рецептора ЛНП — полностью нарушается синтез ЛНП-рецепторного белка; в остальных четырех классах рецептор синтезируется, но нарушены его функции вследствие изменения структуры белка. Мутации 2-го класса нарушают перенос рецепторов ЛНП, и они накапливаются в месте их синтеза — эндоплазматическом ретикулуме вместо перемещения в комплекс Гольджи, вследствие мутации в другом участке ЛНП рецепторного белка. Мутантные рецепторы 3-го класса достигают мембраны клеток, но не способны связывать ЛНП. Мутации 4-го класса нарушают прикрепление рецептора к окаймленной ямке и связанный ЛНП не переносится в клетку.  При мутации 5-го класса рецептор не может освободиться от прикрепленной ЛНП-частицы в цитоплазме клетки. Причинами всех видов дисфункции рецептора ЛНП является изменения его морфологии, связанные с мутациями разных участков гена ЛНП рецепторных белков [13,14].

Cпектр мутаций гена рецептора ЛНП существенно отличаются в разных популяциях и этнических группах [4, 10], в связи с чем все популяции можно разделить на три группы:

1. Популяции с "эффектом основателя": белое население ЮАР, франкоговорящие жители Канады, евреи-ашкенази Восточной Европы и жители Финляндии; в этих популяциях распространено небольшое число мутаций, но частота проявления составляет 90-95% [4, 10].

2. Популяции средней гетерогенности: жители Италии, Дании, Греции, Норвегии. Учеными выявлено в этих популяциях 20-30 различных мутаций гена ЛНП рецептора, но частота их проявления составляет 10% [4, 10].

3. Популяции с высокой степенью гетерогенности: жители Англии, Японии, Германии. Число мутаций в популяции составляет 50, а частота проявления 2% [4, 10]. В России исследования спектра мутаций гена рецептора ЛНП на популяционном уровне не проводились[3].

Процент диагностированных случаев СГ на сегодняшний день невелик, поэтому изучение механизмов, лежащих в основе СГ, способствует открытию новых подходов к терапии этого заболевания. Сравнивая профили экспрессии генов в клетках больных семейной гиперхолестеринемией и здоровых индивидов, можно идентифицировать гены в клетках больных, экспрессия которых изменяется при этом заболевании[11]. На сегодняшний день существует определенная терапевтическая стратегия, принимаемая при СГ,-это таргетная молекулярная терапия. Таргетная терапия (англ. target «цель, мишень») -избирательное и направленное действие лекарственных средств на специфические сигнальные пути и молекулярные мишени [11, 12]. Разработка таргетных методов терапии СГ сильно зависит от идентификации сигнальных путей, вовлеченных в прогрессию СГ, которые могут стать специфическими мишенями потенциальных лекарственных средств.

Литература

1. http://www.lipidclinic.ru (дата обращения: 18.01 2017г).

2. http://www.aif.ru/health/life/na_rodu_napisano_otkuda_ranniy_infarkt (дата обращения: 24.01 2017г).

3. Воевода М.И. Спектр мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности в российской популяции / / Генетика, 2008. Том 44. №10. С. 1374-1378.

4. Комарова Т.Ю. "Финские" мутации в гене рецептора ЛНП – редкая причина семейной гиперхолестеринемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013. Том 55. №3. С. 359-362.

5. L. Wang, H. Chen. Экспрессия генов при семейной гиперхолестеринемии // Молекулярная биология, 2014. Том 48. №1. С. 185-192.

6. Корнева В.А. Семейная  гиперхолестеринемия, обусловленная новой мутацией гена рецептора ЛНП человека // Клиническая медицина, 2014. Том 92. № 7. С. 49-53.

7. Комарова Т. Ю. Новые мутации гена рецептора ЛНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией // Генетика,  2013. Том 49. №6. С. 773-777.

8. http://www.lipidclinic.ru/index.php?page=semejnaya-giperholesterinemiya-... (дата обращения: 01.02.2017г).

9.http://vse-pro-geny.ru/ru_disease_6_Simejna-giperholesterynemija_Семейная-гиперхолестеринемия.html.

10. http://humbio.ru/humbio/genexp/000e18e7.htm (дата обращения: 04.02.2017г).

11. Мандельштан М.Ю. Семейная гиперхолестеринемия: новые гены, новые мишени для лечения // Генетика, 2008. Том 44. № 10. С. 1309-1316.

12. Липовецкий Б.М. Семейная и полигенная гиперхолестеринемия: сходство и различия по данным многолетних клинических наблюдений // Терапевтический архив, 2009. Том 81. №1. С. 61-64.

13.http://meduniver.com/Medical/genetika/nasledovanie_semeinoi_giperxolesterinemii.html MedUniver(дата обращения: 01.04.2017г).

14. Дориан Дж. Притчард, Брюс Р.Корф/ Наглядная медицинская генетика.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 49-53.

5
Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (2 голоса)



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика