В 2001 году  Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW - семинар по Этапам  Репродуктивного Старения) предложил классификацию старения яичников или  классификацию STRAW  + 10 [7].   Цель классификации STRAW  + 10 – дальнейшее развитие методов диагностики и лечения заболеваний, приводящих к преждевременному снижению трудоспособности и качества жизни в постменопаузе.

К основным факторам, увеличивающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертонии (АГ) в периоде менопаузы, относятся такие процессы как прогрессирующая утрата гормональной активности и  нарушения липидного спектра, снижение продукции простациклина, увеличение уровня эндотелина, снижение эндотелиально-зависимой вазодилатации [1-3,4,5,6]. Совершенно очевидно, что в  снижение уровня эстрогенов в периоде репродуктивного старения оказывает значительное влияние не только на состояние эндотелиальной дисфункции, но и на активность процессов  ангиогенеза. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эстрогены индуцируют экспрессию  фактора роста эндотелия сосудов, то есть способствуют активации ангиогенеза [8]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)  является  основным регулятором ангиогенеза - процесса ответвления новых капиллярных отростков от уже существующих кровеносных сосудов. Исследования влияния  развития дефицита синтеза эстрогенов на процессы ангиогенеза у женщин в раннем периоде менопаузального перехода недостаточны.

Целью исследования явился сравнительный анализ изменения содержания ФСГ и эстрадиола с уровнем VEGF  в сыворотке крови у женщин в периоде менопаузального перехода. 

Материалы и методы

Всего 32 лица женского пола, из которых 17 – девочки в возрасте 16-17 лет с регулярным менструальным циклом в течение года, 6 практически здоровых женщин, 9 женщин с артериальной гипертонией в период ранней менопаузы, проходивших  профилактические осмотры в Клинике профпатологии и гематологии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского. При обследовании проведены: 1.Осмотр  терапевтом, гинекологом, офтальмологом, неврологом, оториноларингологом; 2.Стандартное лабораторное обследование; 3.Инструментальные исследования: ЭКГ, АД.  У всех обследованных лиц  не выявлено значимых отклонений от нормы. Согласно международной классификации ВОЗ-МОАГ (1999) у  женщин в ранней менопаузе  выявлена  АГ 1-й степени тяжести. Критерии включения женщин в группу с ранней менопаузой: продолжительность и регулярность менструального цикла (удлинение менструального цикла на 7 и более дней), отсутствие   гинекологических заболеваний и щитовидной железы, сахарного диабета 1 и 2 типа и его осложнении, согласие женщин на участие в исследовании. Критерии исключения женщин из группы с ранней менопаузой: заболевания матки и придатков, щитовидной железы, продолжительность и регулярность менструального цикла, сахарный диабет 1и 2 типа.  Группа женщин в период ранней менопаузы подбиралась на основе параметров таблицы  STRAW. (Sioban D. Harlow, Margery Gass, Janet E. Hall. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging). Характеристикой раннего этапа менопаузы  (этап -2) явились  устойчивое удлинение менструального цикла на 7 и более дней, повторяющееся в течение 10 циклов, а также   в начале менопаузы  высокий  уровень  ФСГ (фолликулостимулирующийгормон) в сыворотке крови.

Группу сравнения составили 17 практически здоровых девочек в возрасте от 16-17 лет. Критериями включения девочек  в группу сравнения: возраст от 16 до 17 лет, регулярный менструальный цикл, отсутствие   гинекологических заболеваний и щитовидной железы, сахарного диабета 1 и 2 типа и его осложнения, нормальные значения артериального давления,   добровольное согласие на участие в исследованиях. Критерии исключения из группы сравнения: заболевания матки и придатков, щитовидной железы, нерегулярный менструальный цикл, сахарный диабет.

Для количественного определения в сыворотке крови ФСГ и VEGF использованы наборы реактивов ЗАО  «Вектор Бест»,  эстрадиола - ЗАО «ДРГ Техмистемс». Исследование проводили  методом твердофазного иммуноферментного анализа  на иммуноферментном анализаторе «Stat-Fax-2100».

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов компьютерных программ Statistica v 6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0 for Windows, Office Excel 2007. Закономерности изменения содержания молекулярных маркеров в биоматериале исследовали методами описательной статистики (непараметрическая статистика с расчетом медианы).

Все исследования были проведены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России.

Результаты

Анализ полученных данных показал (табл.1,рис.1-4), что содержание ФСГ  в сыворотке  у здоровых женщин и женщин с АГ в период ранней менопаузы увеличено  относительно группы сравнения (девочки 16-17 лет) на 626,3% (Р<0,05) и  852% (Р<0,05). Уровень эстрадиола у здоровых женщин и женщин с АГ падал  на 61,1%   и 31,4%   относительно группы сравнения  соответственно. Изменение  гормонального профиля  сыворотке крови у женщин в периоде ранней менопаузы происходило одновременно с  подъемом содержания VEGF. Уровень VEGF в сыворотке крови у женщин в менопаузе существенно превышал его содержания в группе девочек на 286,1% (Р<0,05) и 478,1% (Р<0,05).  Содержание VEGF было выше в группе женщин с АГ в период ранней менопаузы  по сравнению с группой здоровых женщин на 167,1% (Р<0,05). 

При проведении корреляционного анализа между уровнем эстрадиола и VEGF была выявлена средняя, отрицательная  корреляция (r  -0,62 и  -0,5) в исследуемых группах девочек и женщин с АГ в раннюю менопаузу. И умеренная отрицательная корреляция (r -0,46) в группе здоровых женщин в ранней менопаузе. В группе здоровых женщин в ранней менопаузе отмечается сильная, положительная корреляция (r 0,88) между ФСГ и VEGF.

Рис. 1. Гормоны сыворотки крови  девочек 16-17 лет и женщин в ранней менопаузе: а) эстрадиол сыворотки крови; б) ФСГ сыворотки крови; 1 – женщины в раннем климактерическом периоде; 2–женщины  в раннем климактерическом периоде с АГ; 3 –девочки 16-17 лет. 

Рис. 2. VEGF  сыворотки крови  девочек 16-17 лет и женщин в ранней менопаузе: 1 – женщины в раннем климактерическом периоде;2 –женщины  в раннем климактерическом периоде с АГ; 3 –девочки 16-17 лет.

а

б

в

Рис. 3. Корреляционный анализ в группе девочек 16-17 лет и здоровых женщин в ранней менопаузе : а) девочки 16-17 лет ФСГ и Эстрадиол (r -0,62);  б) Здоровые женщины в ранней менопаузе ФСГ и Эстрадиол (r-0,46); в) Здоровые женщины в ранней менопаузе ФСГ и VEGF (r 0,88).

Рис. 4. Корреляционный анализ в группе женщин в ранней менопаузе  с артериальной гипертонией:  Эстрадиол и ФСГ (r – 0,5).

Заключение

Таким образом, у женщин в периоде ранней менопаузы  изменение гормонального уровня способствует усилению экспрессии VEGF ,что связано с нарастанием его содержания в сыворотке крови. По-видимому, процессы, сопровождающие атрезию фолликулов и склероз яичников, становятся одной из основных причин нарушения микроциркуляции и развития тканевой гипоксии и  компенсаторной активации процессов ангиогенеза.