.
Широкая распространенность заболеваний, сопровождающихся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и способствующих как росту числа сердечно - сосудистых событий, так и неблагоприятных почечных исходов, привели к необходимости создания единых подходов ведения пациентов с нарушением функции почек различной этиологии. В 2002 году Национальным Почечным Фондом США (NationalKidneyFoundation - NKF) впервые была предложена концепция наднозологического понятия «хроническая болезнь почек» (ХБП) [1]. В данной модели предусматривался поэтапный переход от здорового состояния органа к терминальной почечной недостаточности с развитием собственно почечного повреждения с прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Кроме того, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВНОК и Научного общества нефрологов России, наличие почечного повреждения, независимо от величины СКФ, расценивается как наличие у пациента ХБП [2]. Подобный подход позволяет выявлять пациентов с почечной дисфункцией на более ранней стадии, в которой процессы почечного повреждения могут быть обратимы.
Необходимость раннего выявления нарушений функционального состояния почек и сердца для стратификации риска, определения стратегии и тактики лечения подтверждает также появление совместных рекомендаций Научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек и прогнозированию сердечно-сосудистого риска [3]. Чтобы ответить на ряд вопросов в сфере кардиоренальных взаимоотношений, Европейская Почечная Ассоциация – Европейская Ассоциация Диализа и Трансплантации (Еuropean Renal Association – Europian Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA)) запустила инициативу, направленную на содействие сотрудничеству между нефрологами и другими специалистами по темам, имеющим важное клиническое и научное значение в медицине и науке. На конгрессе ERA- EDTA в Стокгольме в 2008 году для содействия продвижению исследований на стыке сердечно-сосудистой патологии и нефрологии была создана специальная рабочая группа по кардиоренальной медицине EURECA-m (European Renal and Cardiovascular Medicine), способствующая сотрудничеству между европейскими научно-исследовательскими центрами и специалистами различного профиля, а также разработке образовательных программ для врачей и пациентов.
В настоящее время установлено, что нарушение функции почек ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишемической болезнью сердца (ИБС), фибрилляцией предсердий и кальцификацией клапанного аппарата сердца и сердечной недостаточностью, являющихся основной причиной смерти в современном обществе [4,5,6]. В эпидемиологических исследованиях доказано, что распространенность сердечной недостаточности увеличивается параллельно со снижением функции почек [7]. На сегодняшний день уже является классикой увеличение сердечно-сосудистого риска у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, что описано как состояние "ускоренного развития атеросклероза" [8]. Среди пациентов с имеющейся ИБС, сопутствующая ХБП является предиктором неблагоприятного прогноза заболевания. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность имеет обратную корреляцию с функцией почек, особенно при снижении СКФ менее 15 мл/мин на 1,73м2 [9]. Сниженная функция почек ассоциируется с возрастанием в 3,3 раза риска осложнений ИМ (острой сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и желудочков), а в случаях тяжелой почечной недостаточности – в 4,8 раза за 30-дневный период (Tessone A. et al, 2007) [10]. Исследование, проведенное в клинике Мейо, продемонстрировало многократное увеличение летальности у больных сИМ, коррелирующее со степенью нарушения функции почек [11]. Так, госпитальная летальность у больных с нормальной функцией почек составила 2%, у пациентов с ХБП 2-3 стадии – 6%, с умеренной почечной недостаточностью – 14%, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью – 21%, и 30% –у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (P<0,001). Кроме того, пациенты с почечной недостаточностью получили менее агрессивное лечение, реже подвергались реперфузионной терапии, чем больные с нормальной функцией почек (P<0,001), в связи с чем в последующем у них также сохранялся повышенный риск смерти после острого инфаркта. Неблагоприятное влияние ХБП оказывало на течение и исходы острого коронарного синдрома (ОКС). Наличие ХБП ассоциировалось с увеличением риска летальных исходов в 2 раза [12]. При этом почти 40% пациентов, перенесших инфаркт миокарда без подъема ST, и 30% больны, перенесших инфаркт миокарда с подъемом ST, имеют ХБП, определяемую по оценкам скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл / мин на 1,73 м 2 [13,14]. У пациентов сострым ИМ и нарушенной функцией почек после коронарной ангиопластики 30-дневная летальность была выше в 5,8 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, более чем в два раза повышался риск кровотечений, рестенозов и реокклюзии инфаркт-связанной артерии [15].
В то же время четкая взаимосвязь увеличения частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и смертности от данной патологии является доказанной только на поздних стадиях ХБП. При этом вопросам развития и профилактики атеросклероза на ранних стадиях ХБП, имеющейся у гораздо более многочисленной группы пациентов, уделяется недостаточно внимания. В этой связи особое значение приобретает знание особенностей диагностики и лечения ИБС у пациентов с умеренным снижением функции почек. Актуальность этой проблемы с каждым годом повышается в результате увеличения числа пациентов с почечной недостаточностью, особенно лиц пожилого возраста. Влияние ХБП на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы до конца не исследовано, однако известны основные механизмы, которые способствуют развитию дисфункции миокарда левого желудочка у больных данной категории [4]. К ним относятся перегрузка давлением на фоне длительной артериальной гипертензии и повышения сосудистой жесткости; перегрузка объемом и ряд связанных с ХБП негемодинамических факторов, которые изменяют структуру и функцию миокарда. Результатом перегрузки давлением и объемом на фоне ХБП является прогрессирование гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции [16]. Все большее значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ХПБ приобретают повышение минералокортикоидной активности и нарушение минерального обмена [17]. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblastgrowthfactor-23, FGF-23), являющийся белком, состоящим из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), секретирующимся, главным образом, из остеобластов.Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации [18].
Одним из ключевых аспектов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП является повышение артериальной жесткости [19]. Данный показатель, определяющийся скоростью распространения пульсовой волны, предсказывает как риск развития сердечно-сосудистых событий, так и вероятность прогрессирования хронической почечной недостаточности [20]. При этом более высокие уровни скорости распространения пульсовой волны связаны с более выраженным снижением функции почек у пациентов c ХБП [21]. Данное утверждение относится и к пациентам с мягкой и умеренной ХБП [22].
Развитие артериолопатии с последующим прогрессированием нефроангиосклероза является отражением системной дисфункции сосудистого эндотелия при ХБП и в конечном итоге может привести к клиническим катастрофам, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [23]. Дисфункция эндотелия в коронарном русле представляет особую важность и наблюдается уже на ранних этапах развития атеросклероза коронарных артерий [24]. При этом изменение параметров эндотелий-зависимой вазодилатации происходит параллельно с уменьшением СКФ, что доказано в двух исследованиях на больных с умеренной до тяжелой почечной недостаточностью, а также коррелирует с уровнями биомолекулярных маркеров воспаления [25]. В то же время нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации является предиктором смертности у больных ИБС [26].
Существует ряд доказательств, свидетельствующих о том, что дисфункция эндотелия присутствует уже на ранних стадиях ХБП [27]. В подтверждение зависимости почечной функции от состояния эндотелия F. Stam et al., 2006, сообщили, что эндотелиальная дисфункция усиливается параллельно снижению почечной функции в популяции пожилых людей [28]. Исследование, проведенное в Бирмингеме в 2004 году, показало, что даже среди пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек, СКФ коррелировала с биомаркерами эндотелиальной дисфункции [29]. Кроме того, повышение артериальной жесткости и скорости распространения пульсовой волны коррелирует со снижением СКФ при отсутствии артериальной гипертензии и при сохраненной функции почек [30].
Признание роли эндотелия как одного из центральных факторов в развитии ХБП и прогрессировании атеросклероза привело к появлению методик для исследования различных аспектов эндотелиальной функции, в том числе оценки степени повреждения и репарации эндотелия [31]. Учитывая, что свои многочисленные функции эндотелий сосудов осуществляет путем синтеза и выделения ряда биологически активных соединений, определение их концентраций в биологических средах может быть использовано в качестве оценки прогрессирования ХБП, в том числе при МКБ [32]. Среди большого числа подобных соединений наиболее важное значение принадлежит оксиду азота, эндотелину-1 и фактору роста эндотелия сосудов [33]. В то же время механизмы эндотелий-зависимой регуляции коронарного кровообращения у больных ХБП изучены недостаточно. Принимая во внимание важную роль дисфункции коронарного эндотелия в патогенезе нарушений коронарного кровообращения и сердечной недостаточности, установление возможных механизмов воздействия на дисфункцию эндотелия является актуальным и имеет практическую значимость, обеспечивая основу для разработки новых направлений фармакотерапии вышеуказанных патологических состояний.
Неблагоприятное влияние ХБП на течение ИБС обусловлено также особенностями атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов, что подтверждают данные морфологических исследований. Имеются значительные различия и в степени коронарного атеросклероза, и морфологии атеросклеротической бляшки между пациентами с и без ХБП [34]. Частота и тяжесть стенозирующего поражения коронарных артерий возрастают по мере снижения скорости клубочковой фильтрации [35]. В немногочисленных исследованиях, посвященных ангиографии коронарных артерий у пациентов, имеющих терминальную стадию почечной недостаточности, распространенность гемодинамически значимого поражения коронарных артерий составляет более 50% [36]. При этом характерным является диффузное множественное поражение коронарных артерий с признаками кальцификации [37]. Прижизненное исследование структуры атеросклеротической бляшки выявило повышенную ранимость последней при почечной дисфункции [38]. Так, в калифорнийском исследовании, включавшем 697 пациентов с ОКС, перенесших успешную реваскуляризацию, на основании данных количественной коронарографии и внутрисосудистого УЗИ пациенты с ХБП чаще имели стенозы с меньшей площадью просвета коронарной артерии и большим размером атеросклеротической бляшки, по сравнению с пациентами без ХБП [39]. При этом почечная дисфункция не только приводит к более выраженному коронарному атеросклерозу и сужению просвета артерии, но также может приводить к моделированию состава коронарной атеросклеротической бляшки в менее стабильный фенотип, способствуя увеличению некротического ядра и плотных включений кальция и одновременному уменьшению толщины волокнистой фиброзной ткани. В то же время современные фундаментальные исследования показали, что тромботическая окклюзия коронарной артерии, возникающая только после разрыва богатой липидами атеромы с тонкой волокнистой покрышкой, покрывающей некротическое ядро, является наиболее частой причиной инфаркта миокарда и смерти от сердечных причин [40]. В крупном проспективном многоцентровом исследовании PROSPECT (TheProvidingRegionalObservationstoStudyPredictorsofEventsintheCoronaryTree), проведенном в 37 регионах США и Европы у больных ИБС, были определены три характеристики поражений, являющихся значимыми предикторами последующих неблагоприятных коронарных событий: небольшая площадь просвета, большой объем атеросклеротической бляшки, а также истончение покрышки атеросклеротической бляшки [41]. Полученные в данных исследованиях результаты могут, таким образом, обеспечить понимание механизмов большего атеротромботического риска у больных ИБС в сочетании с ХБП.
Кроме того, в ряде исследований доказано увеличение распространенности сосудистой кальцификации, начиная с ранних стадий ХБП к терминальной стадии почечной болезни. В большой когорте пациентов с ХБП величина кальцификации коронарных артерий имела независимую обратную корреляцию с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [42]. Сосудистая кальцификация, включенная KDIGO в список нарушений минерального и костного обмена при ХБП в 2005 г, представлена двумя основными формами: кальцинозом интимы сосудов в сочетании с атеросклеротическим поражением и кальцинозом медии сосудов (вариантом артериосклероза), вероятно превалирующим у пациентов с ХБП. Существует еще один более редкий вариант – кальцифилаксия, приводящая к быстропрогрессирующей кальцификации мелких сосудов [43].
В настоящее время особое внимание уделяется вопросам влияния воспаления и окислительного стресса на исходы сердечно-сосудистых событий и их роли в атерогенезе и стабильности атеросклеротической бляшки, в том числе у больных с ХБП [44]. В последние годы воспаление считается основной причиной повышенного сердечно-сосудистого риска, обусловленного ХБП [45]. Активация системного воспаления также повышается при прогрессировании ХБП и, как полагают, способствует процессам атерогенеза [46]. Однако относительно немногие исследования были посвящены изучению процессов воспаления на ранних стадиях ХБП. В небольшом исследовании
A.Recio-Mayoraletal., 2011, было продемонстрировано, что показатели дисфункции эндотелия и маркеры атеросклероза коррелируют со степенью воспаления у больных ХБП на разных стадиях [47]. Это подтверждается данными работы M. Tonellietal., 2005, в которой показано, что активация процессов воспаления и эндотелиальная дисфункция происходят параллельно со снижением СКФ. При этом более высокие уровни С-реактивного белка связаны с более быстрыми темпами потери почечной функции [48]. В некоторых исследованиях доказано, что активация процессов воспаления происходит параллельно с усилением механизмов апоптоза на фоне ХБП [49]. При этом значительное нарастание уровней провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген) наблюдалось, начиная с 3 стадии ХБП. В исследовании I. Nadraetal., 2005, показано, что кристаллы гидроксиапатита кальция, обнаруженные в интиме артериальной стенки у ряда пациентов с ХБП, могут взаимодействовать с активированными макрофагами, вызывая ряд провоспалительных реакций [50]. В частности, интернализация микрокристаллов в вакуоли макрофагов была связана с секрецией таких провоспалительных цитокинов, как TNF, IL-1и IL-8, способствующих активации эндотелиальных клеток и приводящих к адгезии лейкоцитов, что является первым шагом к развитию атеросклероза [51]. Эти новые данные о месте нахождения кристаллов гидроксиапатита кальция могут лежать в основе развития атеросклероза у пациентов с ХБП [52]. В небольшом японском исследовании Naito K.etal.,2008, включавшем 120 пациентов, было показано, что у пациентов с ХБП имеется больший объем ЛЖ и более низкая фракции выброса левого желудочка через 2 недели после ИМ по сравнению с пациентами без ХБП. При этом пациенты со сниженной функцией почек имели более высокие плазменные показатели интерлейкина-6 и С-реактивного белка при поступлении, а также повышенные значения и малонового диальдегида. В данной работе подтверждается важная роль ХБП в развитии ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда через активацию воспалительных реакций и повышение выработки продуктов окисидативного стресса [53].
Таким образом, снижение функции почек по мере прогрессирования ХБП способствует развитию атеросклероза, а нарастание выраженности последнего содействует увеличению тяжести почечных повреждений. Появление ХБП в качестве одной из самостоятельных нозологических форм является одной из наиболее сложных проблем современной медицины. Однако, несмотря на значительное увеличение популяции данных пациентов, вопросы, касающиеся взаимодействия почечных и сердечно-сосудистых заболеваний, изучены недостаточно. В частности, требуют дальнейшего изучения вопросы прогрессирования атеросклероза на фоне ХБП и дальнейшего ведения пациентов с ИБС на ранних стадиях почечной дисфункции.