В настоящем обзоре обобщаются современные данные о механизмах развития гастродуоденальной патологии у детей с аллергией. Нарушение барьерной функции желудочно-кишечного тракта усугубляет сенсибилизацию не только облигатными, но и лабильными аллергенами. Развивающийся при этом комплекс реакций гиперчувствительности помимо системного эффекта оказывает влияние на структурно-функциональное состояние клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Персистирование герпесвирусов и формирование эозинофильного воспаления оказывают существенное влияние на ход патологического процесса.
Введение
Заболевания пищеварительной системы у детей продолжают занимать лидирующее место в структуре общей заболеваемости у детей и подростков. В период с 1999 г. по 2006 г. общая заболеваемость гастроэнтерологической патологией у детей выросла с 12000 случаев до 12217 случаев на 100 тыс. детского населения [1]. Наличие сочетанной патологии с поражением разных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у одного больного, а также фоновых сопутствующих состояний существенно осложняют диагностический поиск и определяют трудности выбора лечебной тактики.
Проблемы современной экологии, особенности питания, наследственная отягощенность и другие факторы обуславливают высокую частоту возникновения аллергических заболеваний у детей [2]. Аллергическая настроенность организма, зачастую имеющая латентное и стертое течение, определяет неблагоприятный преморбидный фон, служит триггерным фактором и осложняет течение других заболеваний, в том числе и гастроэнтерологических [3].
Вместе с тем, в ряде зарубежных работ высказывается мнение, что частота желудочно-кишечных расстройств не зависит от степени и тяжести атопического дерматита: желудочно-кишечные расстройства проявляются независимо от типа аллергических реакций индукции атопического дерматита. Аллергически-подобные изменения в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки присутствовали только у старших (7- 10 -летних) детей [4].
Вопрос о терапии поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при аллергических заболеваниях у детей является предметом дискуссий и требует более полного патогенетического обоснования.
Целью данного обзора явилась систематизация результатов последних исследований, направленных на поиск патогенетических механизмов развития гастродуоденальных заболеваний у детей с аллергозами.
Материал
Для нахождения, отбора, получения информации и синтеза данных использовались результаты современных научных исследований, опубликованные в отечественной и зарубежной печати.
Результаты и обсуждение
Важнейшим механизмом формирования поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при аллергических заболеваниях является местное сенсибилизирующее действие пищевых аллергенов. По современным представлениям пищевые белки могут быть классифицированы на устойчивые к пищеварению (истинные аллергены, запускающие сенсибилизацию) и лабильные аллергены [5]. Пищевые аллергены, являясь стабильными белками, поглощаются через желудочно-кишечный эпителий в неповрежденной форме, ведущей к сенсибилизации, и вызывают системные симптомы. Вместе с тем, различные нарушения кислотообразующей функции желудка приводят к вовлечению в процесс сенсибилизации и лабильных аллергенов [6, 7].
Наиболее значимым фактором сенсибилизации у детей является белок коровьего молока. Аллергия на белок коровьего молока является распространенной у детей раннего возраста и новорожденных. Патологический процесс может протекать в виде гастроэнтерита или «белок-индуцированного энтероколитического синдрома» (FPIES), который может переходить от пищевой гиперчувствительности к IgE-опосредованной пищевой аллергии [8, 9, 10 , 11]. По оценкам, до 50% аллергии на белок коровьего молока коровьего не является IgE-опосредованной [12].
В контексте системных реакций, обуславливающих формирование гастродуоденальной патологии у сенсибилизированных лиц можно выделить как неспецифические, так и специфические механизмы развития патологического процесса.
Неспецифические механизмы представлены классическими звеньями реакций гиперчувствительности: действием IgЕ, интерлейкинов и других цитокинов, тучных клеток, гистамина и других биологически-активных веществ.
Общность эмбрионального зачатка кожи, бронхолегочной системы и пищеварительного тракта, а также скопление тучных и плазматических клеток в данных тканях определяет развивающиеся в них структурные изменения при атопическом дерматите, которые обусловлены IgE-опосредованными аллергическими реакциями [13]. У детей дошкольного возраста с пищевой аллергией доказан аллергический генез воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки с участием IgE-опосредуемого механизма. Значимость его отмечалась лишь у части больных с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии. На органном и тканевом уровнях показана роль снижения местной иммунологической и неспецифической защиты [14].
В работе Е.А. Галовой, Н.Е. Сазановой выявлены особенности цитокинового профиля желудочного сока при хроническом гастродуодените (ХГД), в том числе в зависимости от этиологического фактора заболевания: при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите — Th1-тип, при пищевой аллергии — Th2-тип. Установлено, что ХГД у детей дошкольного возраста сопровождается увеличением концентрации ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-4 в натощаковой порции желудочного сока: при ХГД, ассоциированном с H. pylori, характеризуется повышением ИЛ-1β и ФНО-α, а при ХГД на фоне пищевой аллергии — увеличением концентрации ИЛ-1β и ИЛ-4. Роль цитокинов в патогенезе формирования местных иммунных реакций в ЖКТ при атопическом дерматите показана также в работе Ong P.Y.: врожденный дефект рецепторов к ИЛ-4, ИЛ-25, ИЛ-33 приводит к увеличению отношения ИЛ-4/ИЛ-13 [15, 16].
Ключевым звеном в патогенезе хронического гастродуоденита у пациентов с атопическим дерматитом, вероятно, является увеличение пула гистаминсодержащих клеток и гиперпродукция гистамина. Поражение двенадцатиперстной кишки у пациентов с атопическим дерматитом характеризовалось субатрофическими изменениями в сочетании с повышением пула гистаминпродуцирующих клеток, эти изменения усиливались при присоединении инфекционных патогенов [17]. В экспериментах с изолированными тучными клетками желудка и двенадцатиперстной кишки оценивалась реакционная способность тучных клеток с анти-IgE антител человека. Популяции тучных клеток были чувствительны к действию анти-IgE, а высвобождение гистамина в двенадцатиперстной кишке составило 17,4-27,4% и 19,3-29,3% в желудке. Тучные клетки, полученные у больных язвенной болезнью с положительной внутрикожной пробой с аллергенами (пыльца трав, помидоры, какао) выделяли гистамин после стимуляции адекватными антигенами. Желудочные тучные клетки были более реакционноспособными, чем клетки двенадцатиперстной кишки при данной стимуляции [18].
Таким образом, звенья патогенеза атопического дерматита и гастродуоденальных заболеваний у детей находятся в тесной взаимосвязи и оказывают взаимодополняющее влияние.
В последние годы появился ряд исследований, направленных на поиск специфических механизмов развития патологии ЖКТ, среди которых особое место занимают эозинофильное воспаление и герпесвирусы.
Вопросы развития патологического процесса у больных с аллергозами в сочетании с инфицированнстью вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) стали предметом пристального внимания научных исследований последних лет. При изучении роли герпесвирусов в генезе хронического гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом в 51% случаев при иммуногистохимическом исследовании биоптатов выявляется ВЭБ [19]. Иммунопатологическая реакция в данном случае развивается по Тh1-типу с экспрессией мРНК ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-10, ИФ-γ и ФНО-α. Известно также, что клетки, инфицированные ВЭБ, способны продуцировать интерлейкин-5, а инфицированные ВЭБ В-лимфоциты пациентов с атопическим дерматитом способны синтезировать интерлейкин-4 [20]. Активированные ВЭБ В-лимфоциты способны синтезировать IgE-связывающий фактор, который может индуцировать выброс тучными клетками в высоких концентрациях сосудоактивных веществ: гистамина, серотонина, гепарина, сульфатов, гиалуронидазы, которые, накапливаясь в строме, повышают проницаемость сосудистой стенки [21]. При гистоморфологическом исследовании биоптатов антрального отдела желудка у детей отмечались более выраженные явления отека, выраженная нейтрофильная инфильтрация и кровоизлияния. В биоптатах двенадцатиперстной кишки обнаруживались выраженная нейтрофильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация, отек и кровоизлияния средней степени. Вышеописанные изменения в биоптатах двенадцатиперстной кишки были более выраженными, чем в биоптатах из желудка, и коррелировали со степенью обсемененности ВЭБ [22].
По данным литературы, эозинофильное воспаление, развивающееся по смешанному (IgE/не-IgE) механизму преимущественно в поверхностных слоях стенки желудка обуславливает формирование эзофагита и гастроэнтерита у детей с аллергозами. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой пищевода выявляются эозинофильная инфильтрация с участками Т-клеточной активации в слизистом и подслизистом слоях, гипертрофия папилярной и базальной зоны. Эозинофильная инфильтрация достигает 15-25 клеток в поле зрения. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой у больных эозинофильном гастродуоденитом выявляется более 20 эозинофилов в поле зрения. В более чем 50% случаев эозинофильный гастроэнтерит сочетается с периферической гиперэозинофилией [23]. Проведенные клинические исследования показали, что дети, у которых гистологически были выявлены различные формы эозинофильного воспаления ЖКТ, имели признаки атопии и отягощенный аллергологический анамнез [24].
Нередко эозинофильное воспаление ЖКТ у детей обусловлено аллергией к белку коровьего молока. Имеются данные о случае эозинофильного гастроэнтерита, вызванного аллергией к белку коровьего молока у новорожденного с периферической эозинофилией до начала энтерального питания [25]. Механизмом данного состояния, по-видимому, является активация эозинофильного катионного белка ECP в ответ на специфическую аллергенную стимуляцию [26].
Поскольку Helicobacter pylori является ведущим микробиологическим агентом, обуславливающим гастродуоденальную патологию, то в ряде работ оценивалось его влияние на течение ХГД в сочетании с аллергией. Результаты проведенных исследований показали, что обсемененность Helicobacter pylori достоверно не ассоциирована с хроническими аллергозами [27, 28], в то же время имеются сведения о том, что наличие Helicobacter pylori-инфекции при сочетании атопического дерматита с гастродуоденитом не оказывает влияния на клинические проявления дерматита, усиливая проявления гастродуоденита. Отсутствие повышения уровня IgE и содержания эозинофилов в периферической крови при атопическом дерматите и гастродуодените, сочетанном с Helicobacter pylori-инфекцией, свидетельствует об отсутствии сенсибилизирующего действия Helicobacter pylori [29]. По другим данным, IgE антитела к Helicobacter pylori выявлялись в 75% случаев у детей с аллергией, что указывает на сенсибилизирующее влияние данного микроорганизма [30].
Выводы
Таким образом, в настоящее время отмечается возросший интерес к изучению механизмов развития гастродуоденальной патологии у детей с атопическим дерматитом. Нарушение барьерной функции желудочно-кишечного тракта усугубляет сенсибилизацию не только облигатными, но и лабильными аллергенами. Развивающийся при этом комплекс реакций гиперчувствительности помимо системного эффекта оказывает влияние на структурно-функциональное состояние клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Персистирование герпесвирусов и формирование эозинофильного воспаления оказывают существенное влияние на ход патологического процесса.