Skip to Content

Фармакотерапия гиперлипидемии и атеросклероза с использованием моноклональных антител - ингибиторов PCSK9

ID: 2016-05-213-A-6304
Оригинальная статья (свободная структура)
СГМУ им. Разумовского

Резюме

Данная работа обзор новейшей фармацевтической группы препаратов ингибиторов PCSK9 применяемых для лечения гиперлипидемии и профилактики атеросклеротической болезни. Рассмотрены молекулярный механизм действия, эффективность по материалам клинических исследований данной фармацевтической группы. Освещены их преимущества по отношению к самой популярной группе препаратов статинам.

Ключевые слова

Атеросклероз PCSK9 моноклональные антитела LDLR

Статья

Макаев А.А.студент 3 курса Лечебного факультета

Научный руководитель: к.м.н., доцент Луцевич К.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии

Системные атеросклеротические поражения занимают ведущую роль в развитии инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, хронического нарушения мозгового кровообращения, стенозе почечных артерий и гангренозных поражений конечностей, являясь ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в старшей возрастной группе. Применение для терапии гиперлипидемии препаратов из группы статинов сопровождается различными негативными эффектами. Во-первых из-за подавления синтеза холестерина в печени цитоплазматические мембраны гепатоцитов повреждаются, так как имеют нехватку холестерина в своем жидкокристаллическом матриксе. В различных исследованиях было показано негативное влияние статинов на системы с интенсивно делящимися клетками: кожу, слизистую ЖКТ, сосудистую стенку не пораженную атеросклерозом, суставные поверхности и мышцы. Это лежит в основе таких побочных эффектов как: запоры, метеоризм, диспепсия и боль в животе в следствии микроэрозивных поражений слизитстой ЖКТ. Самый опасный побочный эффект статинов – специфическая миопатия, крайним проявлением которой является рабдомиолиз. По одной из теорий статины снижают уровень убихинона (кофермента Q10), обязательного участника переноса электронов в митохондриях. В результате синтезируется АТФ, являющийся ключевым источником энергии для клетки. Снижение уровня убихинона приводит к торможению окислительного фосфорилирования, он необходим для работы скелетных мышц и миокарда. Кроме того, убихинон – мощный и универсальный антиоксидант, предотвращающий свободнорадикальное повреждение. Также существенным недостатком статинов является их прием 2-3 раза в сутки что существенно снижает приверженность пациентов к лечению. По современным представлениям генетическим маркером риска возникновения атеросклероза у людей являются дефекты в гене PCSK9 с которого транскрибируются ряд белков LDL-R (РЛПНП) рецептора, патология которого играет ведущую роль в развитии атеросклеротической болезни. В рамках проекта Atherosclerosis Risk in Communities работавшего в США с 1987 года были обследованы тысячи пожилых добровольцев. Совокупные результаты исследования выявили нескольких человек с аномально низким уровнем ЛПНП и отсутствием атеросклероза, у них была выявлена мутация, при которой нарушалась первичная структура белка пропротеиновой конвертазаы субтилизин-кексинового типа 9, и ее дальнейшее связывание с LDL-R рецептором нарушалось, значительно увеличивая время жизни рецептора и обмен холестерина в ткани. У других больных страдающих семейной хронической гиперхолестеринемией наоборот выявлена гиперпродукция белка — конвертазы 9. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение количества рецепторов липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов  низкой плотности в тканях и накоплению большого их числа плазмой крови, что и вызывало хроническую гиперхолестеринемию. Таким образом наличие большого количества LDL R рецепторов являющихся мембранными транспортерами значительно повышает метаболизм холестерина в тканях препятствуя его накоплению в сосудистом русле и образованию сосудистых бляшек. Данная форма патологии наиболее частая причина развития атеросклероза в пожилом возрасте, когда излишки холестерина, расходовавшиеся ранее на синтез стероидных половых гормонов, остаются свободными. У разных людей данная патология имеет различное фенотипическое проявление в виде уровня атерогенных липопротеинов крови, скорости прогрессирования атеросклеротической болезни . В 2015 году компаниями Санофи-Авентис (препарат Praulent, МНН - алирокумаб) и Амген (Repatha, МНН -эволокумаб) независимо друг от друга FDA зарегистрированы 2 препарата для антительной терапии гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротической болезни. По механизму действия данные препараты отнесены к новой группе гипохолестеринемических средств - ингибиторы PCSK9 (пропротеиновой конвертазаы субтилизин-кексинового типа 9). Моноклональные антитела IgG, получаемые гибридомной технологией, связывают белок PCSK9 не давая ему присоединится к EGF домену рецептора. Рандомизированные исследования с применением двойного слепого метода показали достоверное значительное снижение ЛПНП в крови и их стабильный низкий уровень на протяжении 52 недель. У алирокумаба и эволокумаба сходные по эффективности результаты. Оба препарата до 50% устойчиво и длительно снижали уровень ЛПНП и ЛПОНП в крови. Также отметим, что в настоящее время в 4 фазе клинических исследований у данных препаратов не выявлены побочные эффекты, свойственные статинам, такие как запоры, диспепсия, миопатии. Данные препараты также безопасны для больных с поражениями печени и почек. Редкая частота применения повышает приверженность пациентов к лечению. Например, 420мг эволокумаба применяют 1 раз в месяц, Алирокумаб применяют в дозировке 75мг 1 раз в две недели форма выпуска ручка-инъектор. Не было достоверно показано преимущество одного препарата над другим. Применение данных препаратов достоверно снижало смертность пациентов, развитие осложнений, уменьшало частоту их госпитализаций. Антительные технологии это будущее фармакотерапии, препараты обладают высочайшей специфичностью, минимумом побочных эффектов и естественным путем элиминируются из организма. К недостаткам же стоит отнести высокую стоимость терапии по сравнению со статинами и другими средствами.

Литература

Рисунки

Строение LDL-рецептора

Базовый уровень ЛПНП в сравнении препарата с плацебо

Базовый уровень ЛПНП в сравнении препарата с плацебо

0
Ваша оценка: Нет



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика