Skip to Content

Эпигенетика: перспективные открытия для медицины

ID: 2017-06-4353-A-14871
Оригинальная статья (свободная структура)
ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения России

Резюме

     Эпигенетические изменения – это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Доказано, что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьёзным патологиям, поэтому понимание механизмов их возникновения, а так же поиск методов коррекции таких патологических состояний являются актуальными и лежат в основе перспективной эпигенетической медицины.

     Ряд экспериментов и исследований показывает, что эпигенетическая регуляция зависит от различных факторов, например, от стресса и диеты, химических веществ и родительской заботы. Выяснилось также то, что нарушение эпигенетических механизмов лежит в основе многих известных заболеваний, а тот факт, что, эпигенетические модификации полностью обратимы. делает перспективным создание медикаментов, регулирующих работу эпигенетических механизмов. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир.

Ключевые слова

Эпигенетика, метилирование, открытия, медицина, регуляция.

Статья

Долгов А.А., Овчинникова П.П. Филоненко Е.В.

Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра общей биологии, фармакогнозии и ботаники

     Эпигенетические изменения – это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Развитие эпигенетики, как отдельного направления молекулярной биологии, началось в 40-х годах прошлого века, но так как её положения подрывали устоявшиеся в генетике догмы, лишь несколько десятилетий спустя ей стали придавать весомое значение [5]. В настоящее время важность эпигенетической регуляции в организме человека признана большинством ведущих генетиков, хотя по ряду вопросов до сих пор продолжаются дискуссии. Например, Б. Ф. Чадов вместо употребления термина «эпигенетика» использует термин «генетика внутривидового сходства» и термин «ген» в новом значении [6].

     Доказано, что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьёзным патологиям [15], поэтому понимание механизмов их возникновения, а так же поиск методов коррекции таких патологических состояний являются актуальными и лежат в основе перспективной эпигенетической медицины.

     Цель: рассмотреть наиболее перспективные открытия эпигенетики с точки зрения медицины; выяснить осведомлённость студентов и действующих врачей о важности эпигенетических исследований.

     Один из первых экспериментов, показывающих влияние эпигенетических факторов на здоровье человека, был проведён голландскими и американскими учёными [7], которые обследовали пожилых голландцев, родившихся в 1945-1946 гг. Было доказано, что недоедание их матерей и стресс, связанный с военными событиями, очень неблагоприятно сказались на здоровье будущих детей [7], которые родились недоношенными и были сильно подвержены сосудистым заболеваниям, ожирению и диабету 2 типа. Анализ генома этих людей показал отсутствие метильных групп на ДНК именно в тех участках, которые отвечают за сохранность здоровья (например, на гене Инсулиноподобного Фактора Роста-2), избыток которого, как выяснилось, может приводить к ожирению [16]. Интересно ещё то, что дети этих голландцев тоже рождались недоношенными, хотя их родители питались нормально, этот факт доказывает то, что эпигенетические изменения, не затронувшие последовательность нуклеотидов ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

     Выяснилось, что так же, как стресс и недоедание, на здоровье эмбриона влияют различные химические вещества, нарушающие механизмы гуморальной регуляции. Такие вещества назвали «эндокринные дизрапторы», известным примером которых является бисфенол А, используемый при производстве пластмассовых изделий [10]. Бисфенол А, разрушая метильные группы, тормозит созревание яйцеклетки, приводя к бесплодию, стирает различия между полами и приводит к рождению потомства с гомосексуальными наклонностями [12]. С другой стороны, разрушение метильных групп может привести к благоприятным последствиям, например, эпигаллокатехин-3-галлат, который активизирует гены-супрессоры опухолевого роста, деметилируя их ДНК, поэтому употребление зеленого чая снижает риск онкозаболеваний [5].

     Интересный эксперимент провели биологи из Канады. Изучая влияние материнской заботы у крыс в первые месяцы жизни потомства, они поделили всех новорождённых крысят на две группы: животные из первой группы после рождения оставались с матерью, а из второй группы отнимались у неё [13]. Подопытные из второй группы, не получавшие материнской заботы (вылизывания) вырастали замкнутыми и трусливыми. Исследование ДНК крысят, показало, что у детенышей из 2-й группы произошли неблагоприятные эпигенетические изменения в гиппокампе [13], в нём уменьшилось количество рецепторов к стрессовым гормонам, в результате чего гипофиз подавал сигнал на их чрезмерный синтез. Именно поэтому происходила ненормальная реакция нервной системы на внешние раздражители. Позже было доказано, что подобные явления наблюдаются и в человеческом развитии – у детей, не получающих материнской заботы, нарушается работа нервной системы (каждое изменение закрепляется эпигенетически), в результате такие люди чаще неадекватно реагируют даже на слабые раздражители и склонны к алкоголизму, курению и наркомании [14].

     Согласно современным данным, эпигенетические механизмы могут лежать в основе ряда известных заболеваний: онкологических, нейродегенеративных, метаболических и др. [15]. Например, болезнь Альцгеймера, может быть вызвана гиперметилированием ряда важных генов (пока точно неизвестно каких) и нарушением паттерна фосфолирования гистонов, что приводит к репрессии транскрипции тех же генов. Такое распространённое заболевание, как рак груди может быть вызвано гипометилированием гена SNCG и гиперметилированием гена BRCA1. Одной из причин возникновения диабета 1 типа, является нарушение паттерна метилирования гистонов, в результате чего нарушается экспрессия генов CLTA4 и IL6 [15].

     Распространённость заболеваний, связанных с нарушением эпигенетических механизмов, а также тот факт, что эпигенетические модификации полностью обратимы (в отличие от генетических мутаций), делают перспективным создание медикаментов, регулирующих работу эпигенетических механизмов. Первым эпигенетическим препаратом, зарегистрированным в России, стала «Вайдаза». Данный препарат вызывает реактивацию генов-онкосупрессоров, ингибируя ДНК-метилтрансферазы и используется в основном в качестве сопроводительного препарата при лечении гемобластозов [11]. Другой препарат – «Золинза» является ингибитором гистондеацетилаз, способствует ацетилированию гистонов, повышает активность генов онкосупрессоров и используется при лечении Т-клеточной лимфомы и ряда других гемобластом [3].

     В ходе ряда экспериментов было обнаружено, что в стареющих клетках степень метилирования уменьшается, подобная ситуация наблюдается и в опухолевых клетках [3]. Сравнение метилирования ДНК между здоровыми и раковыми клетками одной ткани показало увеличившийся «метильный возраст» патологических клеток примерно на 36 лет [3]. Одно из исследований, базированное на анализе более чем восьми тысяч геномов людей различного возраста позволило даже сформировать теорию «эпигенетических часов» [8].

     Важно отметить то, что эпигенетические изменения столь сильны и столь жёстко фиксированы в дифференцированных клетках, что препятствуют процессу клонирования. Действительно, в трансплантированных в яйцеклетку ядрах соматических клеток 4% генов работают неправильно. Следовательно, данные ядра являются функционально неполноценными, и их использование для практических целей остаётся весьма проблематичным [9]. Это подтверждается низким выходом клонированных животных (1-2%), а также неполноценностью клонированных особей. Между клонированными особями регистрируются отличия по ДНК, в частности, по повторяющимися последовательностям и их метилированию. Такие различия показаны и между монозиготными близнецами у человека [4].

     С целью проверки знаний об эпигенетике нами был проведён анонимный опрос среди студентов СГМУ (1,2 курсов) и студентов СГУ (биофакультета 1-4 курсов), а также действующих врачей одной из клинических больниц г. Саратова. В анкету входило 3 вопроса: а) Знакомы ли вы с понятием «эпигенетика»?; б) Какие механизмы эпигенетики вы знаете?; в) Почему говорят, что за эпигенетикой будущее медицины?.

     Полученные результаты (таблица, рис. 1-3), показали, что в нашем городе как студенты СГМУ (25% студентов ответило на 1 вопрос, 10% на 2 вопрос и 5% на 1 вопрос) и СГУ (20 % студентов ответило на 1 вопрос, 5 процентов на 2 вопрос и 0% на 3 третий вопрос), так и врачи (10% врачей ответило на 1 вопрос, а на 2 и 3 вопросы ответило 0% врачей) очень мало осведомлены об эпигенетике и её значении для современной медицины. Однако, студенты знакомы с эпигенетикой немного больше, чем врачи, что, вероятно, связано с тем, что эпигенетика – молодое направление, и только недавно была добавлена в курс «генетики» российских ВУЗов.

     Эпигенетика – это перспективное направление в современной науке, которое, вероятно, в недалёком будущем может позволить управлять хотя бы частью генов, избавив человечество от некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. Эпигенетическое наследование ставит под большой вопрос одну из основных догм в биологии, что только случайные мутации ДНК могут привести к новым признакам в следующих поколениях. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир [2].

Литература

1. Вайсерман А., Ржешевский А. Эпигенетика: мутации без изменения ДНК // Популярная механика. 2015. №148. С. 30-34.

2. Ванюшин Б. Эпигенетика сегодня и завтра // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013. Том 17. № 4/2. С. 805-832.

3. Елизарьев П. Эпигенетические лекарства // Инновационные технологии. 2015. С. 65-71.

4. Корочкин Л. Что такое эпигенетика // Генетика. 2006. Том 42. № 9. С. 1156-1164.

5. Ржевский А. Эпигенетика: невидимый командир генома // Статья на конкурс био/мол/текст. Биомолекула. 2015. С. 1-14.

6. Чадов Б. Новый этап в развитии генетики и термин «Эпигенитка» // Генетика. 2006. Том 42. № 9. С. 1261-1275.

7. Heijmans B., Tobi E., Stein A., Putter H., Blauw G., Susser E. et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. USA. №105. P. 17046-17049. 8. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types // Genome Biology. 2013. №14. P. 1-19.

9. Нumpherus D., Eggan K., Ahutsu H. et al. Abnormal gene expression in cloned mice derived from embryonic stem cells and cumulus cell nuclei // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. №12. P. 12889-12894.

10. Ikezuki Y., Tsutsumi O., Takai Y., Kamei Y., Taketani Y. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure // Hum. Reprod. 2002. №17. P. 2839-2841.

11. Kaminskas E., Farrell A., WangY. et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension // Oncologist. 2005. №10. P. 176-182.

12. Kundakovic M., Gudsnuk K., Franks B., Madrid J., Miller R., Perera F., Champagne F. Sex-specific epigenetic disruption and behavioral changes following low-dose in utero bisphenol A exposure // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. №110. P. 9956–9961.

13. Meaney M., Szyf M., Seckl J. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic pituitary adrenal function and health // Trends Mol. Med. 2007. №13. P. 269–277.

14. Nieratschker V., Batra A., Fallgatter A. Genetics and epigenetics of alcohol dependence // J. Mol. Psychiatry. 2013. №1. P.1-6.

15. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease // Nature biotechnology. 2010. № 28. P.1057-1068.

16. Soubry A., Schildkraut J., Murtha A., Wang F., Huang Z., Bernal A. et al Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort // BMC Med. 2013. №11. P. 29.

Таблицы

Таблица

Результаты опроса среди студентов и врачей.

Респонденты

Cтуденты СГМУ

Студенты СГУ

Врачи КБ г. Саратова

I

II

III

I

II

III

I

II

III

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

2

-

-

-

-

-

-

-

-

-

3

-

-

-

-

-

-

-

-

-

4

+

+

-

+

-

-

-

-

-

5

-

-

-

-

-

-

-

-

-

6

-

-

-

-

-

-

-

-

-

7

-

-

-

+

-

-

-

-

-

8

+

-

-

-

-

-

-

-

-

9

-

-

-

-

-

-

-

-

-

10

-

-

-

+

-

-

-

-

-

11

-

-

-

-

-

-

-

-

-

12

-

-

-

-

-

-

+

-

-

13

+

+

+

-

-

-

-

-

-

14

-

-

-

-

-

-

-

-

-

15

-

-

-

-

-

-

-

-

-

16

-

-

-

-

-

-

-

-

-

17

-

-

-

+

+

-

-

-

-

18

+

-

-

-

-

-

-

-

-

19

-

-

-

-

-

-

-

-

-

20

+

-

-

-

-

-

+

-

-

Рисунки

Рис. 1
Результат опроса студентов СГМУ.
Рис. 2
Результат опроса студентов СГУ.
Рис. 3
Результат опроса врачей.
5
Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (2 голоса)



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика