Современные проблемы в лечении рака поджелудочной железы.

Обзор литературы

Тонкачева А.А.

Научный руководитель: к.м.н, ассистент Макиенко А.А.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра факультетской хирургии и онкологии им. С.Р. Миротворцева

Рак поджелудочной железы относится к тяжелым заболеваниям с крайне неблагоприятным прогнозом. На территории РФ в 2018 году заболеваемость составила 19165 случаев: 9361 мужчина и 9804 женщины. За прошедшие 10 лет (с 2008 по 2018 год) в России прирост числа больных составил 33,82%. В Саратовской области за предыдущий 2018 год было выявлено 332 случая данного заболевания, из них 160 мужчин и  172 женщины [1].

Злокачественные новообразования поджелудочной железы являются одной из лидирующих причин смерти у больных с онкопатологией. В структуре российской смертности от новообразований опухоли железы занимают пятое место: 18619 смертельных случаев за прошедший 2018 год. Летальность от данной патологии стремится к 100% [1].

Прирост показателя смертности в России за последние десять лет составил 20,04%. По данному показателю опухоли поджелудочной железы находятся на втором месте после опухолей ЦНС (21,9%). В Саратовской области за 2018 год от данной патологии умерло 281 пациентов: 146 мужчин и 135 женщин [1]. Высокий уровень смертности можно объяснить поздней диагностикой  новообразований. Большинство опухолей поджелудочной железы выявляются только после появления клинической симптоматики, что характерно для запущенной стадии процесса. В этих случаях процесс уже нерезектабельный (III-IV стадии), не поддающийся адекватному лечению. По статистике заболевание I-II стадии выявляется только в 16,6% случаев, как случайная находка [1].

Выделяют две группы факторов риска развития рака поджелудочной железы: модифицируемые и немодифицируемые. К наиболее частым немодифицируемым факторам относятся:  семейные онкологические синдромы, панкреатит, сахарный диабет. К модифицируемым – курение, ожирение [2].

Наследственный компонент заболевания выявляется примерно в 10% наблюдений [3]. Согласно проведенному исследованию ученых Klein и Alison в 2004 году, лица с одним больным человеком первой линии родства имеют риск развития заболевания в 1,8 раз выше; лица с двумя больными родственниками первой линии – в 6,4 раз выше; лица с тремя больными родственниками – в 32 раза выше, чем  общая популяции. Риски увеличиваются у людей с семейными опухолевыми синдромами. К ним относятся: наследственный рак молочной железы и яичников (риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы повышается в 2 раза); синдром Линча (риск повышается в 8,6 раз, в сравнении с общей популяцией); семейный аденоматозный полипоз (риск повышается в 4,5-6 раз); синдром Пейтца-Егерса, (имеется 132-кратный риск); семейная атипичная множественная меланома (65-кратный риск) [2].

Еще одним заболеванием с высоким процентом трансформации в панкреатическую аденокарциному является хронический панкреатит. При наличии хронического панкреатита риск ее возникновения в 20 раз выше, чем в популяции, а при наличии наследственного панкреатита, он повышается в 50 раз [4]. У пациентов с генетически детерминированным панкреатитом риск развития опухоли становится больше с увеличением возраста. В 50, 60 и 75 лет он составляет 10%, 19% и 54%, соответственно.

Существует связь между сахарным диабетом (СД) и развитием рака поджелудочной железы. Относительный риск для пациентов с СД увеличивается примерно в 2,89 раз по отношению к общей популяции [5]. Исследования также показали, что увеличение индекса массы тела на 5 кг/м² повышает риск на 16% у мужчин и на 10% у женщин [6]. Самым распространенным модифицируемым фактором риска является курение. Оно способствует развитию около трети случаев данного заболевания.  Риск его развития у курильщиков в 2,2 раза выше, чем в популяции; у пассивных курильщиков – в 1,21 раз выше [5].

Основной вид хирургического лечения при злокачественных новообразованиях – это панкреатодуоденальная резекция (ПДР). Противопоказана данная операция пациентам с нерезектабельными и метастатическими опухолями [7].

Поджелудочная железа находится в тесном контакте с другими органами брюшной полости и большим количеством крупных сосудов [8]. Всё это затрудняет совершение хирургических манипуляций и влияет на распространенность процесса. Такое близкое расположение объясняет высокую степень инвазии опухоли в окружающие структуры. Поэтому, не всегда удается выполнить радикальную R0 резекцию (с чистыми от опухолевых клеток краями). Для решения этой проблемы появились новые технические приемы, повышающие радикальность операций. Это технология расширенной резекции поджелудочной железы, «no-touch» резекция, радикальная антеградная модульная панкреатэктомия и др. Они направлены на мобилизацию ткани с максимально возможным отступом от опухоли, на первоначальную изоляцию сосудов, питающих опухоль [8]. Несмотря на новые методики и агрессивность вмешательства, стандартом оценки успешности хирургического лечения является однолетняя выживаемость.

Главной отличительной чертой рака поджелудочной железы, определяющей его агрессивное течение является биологическая природа этой опухоли. Существует предположение, что уже на начальных стадиях рак является метастатическим [9]. Быстрому метастазированию способствуют особенности строения опухоли. Вследствие преобладания стромального компонента (до 80-90%), внутри опухоли отмечается выраженная гипоксия, что стимулирует переход эпителиальной клетки в мезенхимальную. Клетки рака поджелудочной железы продуцируют MIF-позитивные экзосомы (содержащие фактор, ингибирующий миграцию макрофагов). Под воздействием данного фактора в клетках печени создаются условия для образования преметастатической ниши [10, 11]. В результате у всех пациентов на момент постановки диагноза в опухоли имеются клетки с метастатическим потенциалом, и создаются условия для образования метастазов в других органах.

По результатам исследования Hiroshi Haeno 2012 года, было выявлено, что вероятность наличия метастазов при размерах первичной опухоли до 1 см – 28%, до 2 см – 73%, до 5 см – 94% [10]. Следует учесть, что по классификации TNM (8-е издание от 2017 года) опухоль, ограниченная поджелудочной железой до 2 см, соответствует степени распространенности Т1. Такая степень распространенности, при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах, характерна для I стадии заболевания (T1N0M0) [7] .

На сегодняшний день единственный основной рекомендованный препарат, используемый в химиотерапии данного заболевания – это гемцитабин, применяемый в различных режимах и комбинациях [7]. Его назначение в качестве неоадъювантной (НАХТ) и адъювантной терапии (особенно в режиме FOLFIRINOX с включением препаратов оксалиплатин, иринотекан, кальция фолинат, 5-фторурацил) приводит к улучшению прогноза. Эффективность такого лечения выше, чем при выполнении только хирургической операции. Медиана общей выживаемости при применении НАХТ с последующей резекцией составляет 40,7% (21 месяц), медиана общей выживаемости при выполнении изолированной резекции – 26,1% (12 месяцев) [12].

Неудачи системной терапии определяются молекулярным строением опухоли. Опухоль высоко гетерогенна [13]. В разных участках железы можно встретить неоднородные по генетическому составу клетки. Генетический профиль самой опухоли и метастазов в других органах сильно различается. Соответственно, при лечении один участок опухоли может ответить на терапию, а другой, наоборот, прогрессировать [13].

Выраженность стромального компонента опухоли и дефицит сосудистой сети затрудняет доставку химиопрепаратов к цели. Для решения этой проблемы была предложена схема комбинирования гемцитабина с nab-паклитакселом (паклитаксел с альбумином). Это способствует лучшему проникновению гемцитабина к опухоли и в некоторой степени улучшает результат [14]. В ходе лечения может возникнуть резистентность к гемцитабину, за счет активации эпителиально-мезенхимального перехода. Для предотвращения этого может быть использована комбинация гемцитабина с новым препаратом напабукасином (BBI-608) («ингибитор стволовости»). В первой фазе исследования «Inhibitor napabucasin in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel in mPDAC patients», 2017 года, 40%  пациентов достигли эффекта, что говорит о хорошем результате. Сейчас активно идут испытания такого способа лечения [15].

Перспективным вариантом лечения онкологических заболеваний является иммунотерапия. В данном направлении был проведен ряд исследований, не увенчавшихся успехом [16]. Изучалось влияния препаратов моноклональных антител – Ипилимуммаб (MDX-101) и  Пембролизумаб, но результат оказался неудовлетворительным. Менее 3% злокачественных новообразований поджелудочной железы были чувствительны к пембролизумабу и менее 8% - к другим ингибиторам иммунного контроля [16].

Относительно положительных результатов удалось добиться благодаря созданию вакцин [17]. Их задачей является усиление противоопухолевых иммунных реакций. Было выделено несколько вакцин: Algenpantucel-L (HyperAcute™ Pancreas), GVAX, Survivin, которые на первых этапах исследования давали удовлетворительные результаты. Но в настоящее время клинические испытания продолжаются только в отношении вакцины Algenpantucel-L, по двум другим исследования прекратились из-за отсутствия выгоды и преимущества выживания [17]. Algenpantucel-L  (HyperAcute™ Pancreas) представляет собой цельноклеточную вакцину, состоящую из двух облученных аллогенных линий раковых клеток. Рандомизированный контроль второй фазы показал, что однолетняя безрецидивная выживаемость составила 86%, двухлетняя – 51%, трехлетняя – 42% (в комбинации вакцины с адъювантной терапией гемцитабином и 5-фторурацилом). Однолетняя общая выживаемость достигала 96% [18].

Таким образом, рак поджелудочной железы – это крайне агрессивное и прогностически неблагоприятное заболевание, имеющее свои особенности, в лечении которого необходим мультидисциплинарный подход. Необходимо проводить поиск новых методик лечения, направленных на борьбу с биологическими особенностями опухоли. В качестве профилактики – предотвращать влияние модифицируемых факторов риска на организм и контролировать течение хронических заболеваний, предупреждая их трансформацию в рак.