Введение

Выбор метода лечения локализованного рака предстательной железы в настоящее время является предметом споров [1,3]. Хотя радикальная простатэктомия остаётся стандартом лечения для пациентов с ограниченной пределами органа опухолью и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, существуют и альтернативные варианты [4,5]. Для пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет или неблагоприятным для оперативного вмешательства соматическим статусом одним из эффективных альтернативных вариантов лечения является высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU). В отличие от лучевой терапии, для ультразвука не существует понятия максимальной дозы. Одним из преимуществ HIFU является то, что его можно применять повторно в случае неудачи при первичном лечении [6,7]. В литературе имеются сведения максимально о пяти сеансах HIFU-аблации для одного пациента с локализованным раком простаты, а среднее количество сеансов составляет 1.17-1.8 на пациента [2]. На данный момент ни одно исследование в России не затрагивало вопрос о суммарном влиянии нескольких сеансов HIFU на частоту возникновения осложнений. В связи с этим весьма актуальным представляется оценка послеоперационных осложнений после однократной и повторной HIFU- аблацией локализованного рака простаты.

Цель исследования: выяснить, эффективно и безопасно ли повторять HIFU после неудачи при первичном лечении.

Материал и методы

Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая аблация простаты выполнялась с помощью роботизированного аппарата"AblathermIntegratedImaging®" (EDAPTMS, Франция). Подвижная в трёх измерениях рабочая головка устройства HIFU содержит пьезоэлектрический терапевтический модуль (3.0 МГц) и ультразвуковой сканер (7.5 МГц) для планирования вмешательства. Разряд ультразвуковых волн, создаваемых рабочей головкой, практически мгновенно создаёт зону коагуляционного некроза. Размер каждой зоны составляет 1.7 мм в диаметре, а длина составляет от 19 до 26 мм в зависимости от планирования.Кроме того, охлаждающее устройство подаёт дегазированную жидкость в баллон, окружающий рабочую головку, тем самым защищая слизистую прямой кишки. Поглощение термической энергии на границе баллона и стенки прямой кишки поддерживает среднюю температуру на уровне 18°C.

Сеанс аблации проводится под спинальной анестезией, пациент фиксирован в положении лёжа на правом боку. Планирование процедуры начинается с визуализации верхушки железы при поперечном и продольном трансректальном ультразвуковом сканировании. При повторных сеансах может быть труднообозначить границы простаты. В таких случаях верхушку простаты обозначают при подведении гибкого цистоскопа к внешнему сфинктеру. Кончик цистоскопа отлично визуализируется при трансректальном ультразвуковом сканировании как гиперэхогенный элемент. Чтобы сохранить внешний сфинктер, процедуру начинали, отступив 6 мм в краниальном направлении. В соответствии с размером железы определяется от 1 до 4 перекрывающих друг друга зон, которые обрабатываются от верхушки железы до шейки мочевого пузыря с покрытием оснований семенных пузырьков. Обозначается расстояние от слизистой прямой кишки до дорсальной капсулы простаты в диапазоне от 3 до 8 мм. Один из пьезокерамических элементов рабочего зонда непрерывно работает как модуль контроля толщины стенки прямой кишки, чтобы предотвратить её случайное повреждение. Продолжительность одного рабочего импульса при стандартном режиме – 5 секунд с последующей паузой в 5 секунд. Когда HIFU проводят повторно, продолжительность импульса укорачивают до 4.5 секунд из-за менее интенсивного кровотока в уже претерпевшей аблацию простате, что подразумевает меньшую теплопроводность и, соответственно, более сильный нагрев под воздействием фокусированного ультразвука. За каждый сеанс, в зависимости от размера простаты, наносится до 1000 фокусов повреждения.

В исследование были включены 105 пациентов с клиническими стадиями T1-T2, N0, M0 гистологически верифицированного локализованного рака простаты, которым с декабря 2009 г. по июнь 2012 г. в клинике урологии Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева СГМУ проводилось лечение при помощи HIFU. Среди них 18 пациентов имели противопоказания к радикальной простатэктомии (ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет и/или высокий операционный риск из-за сопутствующих заболеваний), а 87 пациентов выбрали HIFU из-за нежелания подвергаться оперативному вмешательству. Средний возраст больных составил 68.2 ± 6.8 лет, средний уровень PSA – 11.3 ± 10 нг/мл, средний балл по шкале Глисона – 5.3 ± 1.5, объём простаты – 33.5 ± 10.7 см3.

Исследование было одобрено местным этическим комитетом; перед включением в исследование пациенты в письменной форме выражали информированное согласие. Предоперационная оценка состояния пациента включала в себя трансректальное ультразвуковое исследование, пальцевое ректальное исследование, компьютерную или магнитно-резонансную томографию малого таза и остеосцинтиграфию.

Все 105 пациентов регулярно наблюдались каждые 3 месяца; контрольное обследование включало трансректальное ультразвуковое исследование, пальцевое ректальное исследование и определение уровня PSA. На 3, 12 и 24 месяце и при признаках биохимического рецидива (повышение уровня PSA более чем на 1 нг/мл по сравнению с nadir PSA) выполнялась биопсия из 6-12 точек. Состояние пациентов и наличие осложнений оценивались при явке пациентов на контрольное обследование и при помощи опросников (каждые 3 месяца в первый год, в дальнейшем – каждые 6 месяцев). При явке пациентов их опрашивали на предмет осложнений, ассоциированных с HIFU, которые могли развиться за период, прошедший с последнего обследования. На предмет стрессового недержания мочи задавались следующие вопросы: количество использованных прокладок, происходит ли подтекание мочи при тяжёлой нагрузке (1 степень), при незначительной нагрузке (2 степень) или при отдыхе / во сне (3 степень). Эректильная функция оценивалась как нормальная, если пациент был способен к пенетрации без механической или фармакологической поддержки. Для оценки обструктивных и ирритативных симптомов использовалась шкала IPSS. Все факты наличия осложнений и ответы пациентов на момент последнего обследования использовались для оценки результатов данного исследования.

Статистическая обработка проводилась с использованием двустороннего непараметрического теста McNemar для двух зависимых дихотомических переменных и теста Cochran для множественных дихотомических переменных. Кроме того, для глобального сравнения множественных числовых переменных применялся непараметрический тест Фридмана. Различия между двумя зависимыми числовыми переменными проверялись с помощью двустороннего непараметрического теста маргинальной гомогенности. Использовалось программное обеспечение SPSS v. 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Значения P < 0.05 считались статистически значимыми. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Применялся принцип закрытого теста.

Результаты

92 пациентам (87,6%) был успешно выполнен один сеанс HIFU-аблации со средним сроком наблюдения 13 месяцев, и 13 пациентам (12,4%) потребовался второй сеанс HIFU-аблации в связи с неэффективностью первого, подтверждённой гистологически. Средний период между двумя сеансами составил 7 месяцев, а период наблюдения после последней аблации – 13 месяцев.

При первичной HIFU-аблации (n=92) потребовалось создать 643 ± 179 фокусов повреждения, средний обработанный объём составил 33 ± 16 см3. При сравнении этого показателя со средним объёмом простаты оказалось, что было обработано 142% объёма железы с учётом того, что зоны аблации перекрывают друг друга. Среднее время операции для первых сеансов HIFU составило 164 ± 42 минуты.

Средняя продолжительность повторных сеансов (n=13) составила лишь 107 ± 41 минут. Более короткое операционное время по сравнению с первыми сеансами объясняется снижением среднего объёма простаты до 12.8 ± 6.6 см3 (диапазон 1.4-27.4; 54% от начального объёма). Следовательно, среднее количество импульсов для второго сеанса было снижено до 400, а средний обработанный объём составил только 19 ± 8 см3. Побочные эффекты у 105 пациентов после одного сеанса HIFU представлены в таблице 1.

Для лечения инфекций мочевыводящих путей назначались антибактериальные препараты с учетом бактериологического исследования мочи. Под синдромом хронической тазовой боли понималась постоянная боль в промежности, продолжающаяся более 3 месяцев после HIFU, согласно определению NIH. Пациентам с инфравезикальной обструкцией при персистирующей задержке мочи выполняли трансуретральную резекцию шейки мочевого пузыря или эндоуретротомию. Стрессовое недержание классифицировалось по трём степеням тяжести по Stamey. Степень 1 – потеря мочи при тяжёлых нагрузках, использование не более чем 1 прокладки в день. Степень 2 – потеря мочи при незначительных нагрузках, но не во время сна или отдыха. Степень 3 – полное недержание мочи. Пациенты, способные к пенетрации полового партнёра без механической или фармакологической поддержки, считались пациентами с сохранной половой функцией.

С целью оценки частоты побочных эффектов при повторных сеансах по сравнению с таковой при первых сеансах исследовалась группа из 13 пациентов с двумя сеансами HIFU в анамнезе (таблица 2). Состояние пациентов оценивалось трижды: до HIFU (момент 0), после HIFU (момент I) и после второго HIFU (момент II). Частота развития инфекций мочевыводящих путей, синдрома хронической тазовой боли, инфравезикальной обструкции на момент II по сравнению с моментом I значительно не изменялась. Два случая синдрома хронической тазовой боли отмечены после второго сеанса HIFU, а после первого сеанса –у одного пациента. Частота развития эректильной дисфункции после HIFU составила 47,8% после одного сеанса и 55,1% после двух сеансов (P=0.039). Недержание, вызванное HIFU, имело частоту 7,6% после первого сеанса и кумулятивно 12,2% после второго сеанса. Тест Фридмана для частоты развития недержания был статистически значимым (P=0.024), частота недержания после второй HIFU-аблации была выше по сравнению с начальным значением в момент 0 (P=0.016).

Тем не менее, сравнение частоты недержания мочи в момент I и момент II достоверных различий не выявило (P=0.266, рис. 1).

Рис. 1 Сравнительная оценка частоты недержания мочи в момент I и момент II

BoxPlot - диаграммы со сравнением IPSS представлены на рисунке 2. Результаты анкетирования по IPSS не имели значимых различий до и после HIFU-аблации (P=0.145).

Рис. 2 Сравнительная оценка суммарного балла IPSS в момент I и момент II

Рисунок 3 демонстрирует BoxPlot-диаграммы для ответов пациентов по поводу качества жизни, что является последним вопросом в анкете IPSS; значимых различий при повторной аблации не выявлено (P=0.102).

Рис. 3. Сравнительная оценка качества жизни в момент I и момент II

Обсуждение

Увеличение количества исследований, посвящённых HIFU-аблации, свидетельствует о широком распространении этого многообещающего метода. Ряд исследований демонстрирует хороший локальный контроль рака простаты в сочетании с низкой частотой осложнений. В связи с неполным или неудачным лечением у некоторых пациентов HIFU приходится повторять.

Нами была проанализирована группа из 13 пациентов, которым потребовались повторные сеансы HIFU-аблации. В этой группе недержание мочи и эректильная дисфункция встречались несколько чаще, чем после одного сеанса HIFU. Общая частота встречаемости недержания после повторных сеансов составила 12,2%, в основном 1 степени тяжести. У пациентов с одним или более сеансами HIFU в анамнезе Uchida T. et al. (2006 г.) [9] сообщают об отсутствии недержания вообще, в то время как в других исследованиях докладывается о частоте недержания вплоть до 12.7% [8]. Определение и классификация недержания отличны друг от друга в разных исследованиях, что затрудняет сравнение материала. В нашей группе с повторной аблацией частота развития недержания находилась в тех же пределах, что и у пациентов после радикальной простатэктомии. 55% наших пациентов, способных к сексуальной активности до операции, после второго сеанса HIFU утратили эректильную функцию. На данный момент в литературе не сообщается о проспективных исследованиях с применением таких опросников после HIFU. В литературе сообщается о встречаемости эректильной функции после HIFU от 30% до 61%. Прочие побочные эффекты статистически встречаются одинаково как после одного сеанса, так и после повторных. Общий риск повторных сеансов HIFU в случае неудачи первичного лечения представляется допустимым для пациентов с локализованным раком простаты, хотя наши данные говорят о том, что пациентов следует особо информировать о риске недержания и эректильной дисфункции после второй аблации. Форма и размер одного очага при HIFU-аблации in vivo зависит от кровоснабжения железы и теплопроводности ткани. Эти параметры, вероятнее всего, изменяются после проведения HIFU. Это может привести к изменению эффективности или частоты осложнений в случае проведения повторного сеанса. Другой причиной для более высокой частоты недержания и снижения или утраты эректильной функции после двух сеансов HIFU могут быть сложности при определении границ простаты из-за её диффузного склерозирования и ухудшения качества ультразвукового изображения.

Заключение

Дополнительные сеансы HIFU в случае неудачи при первичном лечении ассоциированы с незначительным увеличением частоты развития осложнений. Тем не менее, в ближайшее время актуальной задачей будет снижение доли пациентов с резидуальным раком после однократной HIFU-аблации путём более тщательного отбора пациентов и повышения эффективности терапевтических режимов.