.
В последнее время все больше и больше супружеских пар сталкиваются с проблемой бесплодия. Причем бесплодными оказываются и женщины, и мужчины почти в равной степени. В свете современной демографической ситуации бесплодие – не только медицинская, но и важная социальная проблема, в связи с чем тема нормального онтогенеза, критических сроков развития половой системы будущего мужчины заслуживает пристального внимания специалистов.
Закладка яичек у человеческого эмбриона появляется на 28-30-е сутки эмбриогенеза в виде парных утолщений целомического эпителия на медио-вентральной поверхности первичных почек, или мезонефросов. Мезонефрос развивается из мезобластической промежуточной клеточной массы и имеет функционирующие канальцы и клубочки. Атрофия его наступает на 12 – 14-й неделе внутриутробной жизни. Остается лишь небольшая часть собирательных канальцев, сохраняющихся у женщин в виде гартнерова хода, а у мужчин в виде параэпидидимиса [1,2].
С 33 - 35 суток из гонотом (от греч. gonos –семяи tome –отрезок- рассечение) – сегментированных участков боковой мезодермы – образуются половые валики - зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием [2]. В конце 5-й - начале 6-й недели в толщу половых валиков мигрируют первичные половые клетки – гоноциты, которые первоначально образуются в стенке желточного мешка. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки.С этого момента начинается становление гонадного пола [2,3,4,5].
Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток, дающих начало соединительно-тканным перегородкам и клеткам Лейдига – интерстициальным гландулоцитам, и клеток целомического эпителия. Целомический эпителий дает начало половым шнурам, врастающим в половые валики. В дальнейшем половые шнуры развиваются в семенные канальцы, но часть этих шнуров превращается в сеть семенника [6, 7].
Эпителиосперматогенный слойсеменных канальцевсостоит из сперматогенных клеток, находящихся на разных стадиях развития, и поддерживающих эпителиоцитов, или клеток Сертоли (сустентоцитов) [8,9]. Клетки Сертоли вместе с половыми клетками образуют стенку извитых семенных канальцев и отделены от клеток Лейдига базальной мембраной. Они служат опорой длясперматогониевисперматоцитови участвуют вэндокринной регуляции сперматогенеза [8,9]. Основные продукты клеток Сертоли:фактор регрессии мюллеровых протоков(секретируется вэмбриональном периоде), андрогенсвязывающий белок,активиниингибин [9,10,11,12]. Соседние клетки Сертоли соединены между собойплотными контактами, благодаря чему сперматогенные клетки располагаются в двух ярусах. Клетки Сертоли выполняют трофическую функцию по отношению к сперматогенным элементам адлюминального слоя и могут выполнять функциифагоцитов. Наряду с другими структурами стенки канальца, они формируютгематотестикулярный барьер. Являясь микроокружением сперматогенных клеток, клетки Сертоли участвуют всперматогенезе [13]. Под влиянием фолликулостимулирующего гормона гипофиза клетки Сертоли синтезируют андрогенсвязывающий белок, который переносит мужские половые гормоны к сперматогенным клеткам [12,13,14]. Периодически контакты гематотестикулярного барьера открываются, пропуская дифференцирующие клетки в адлюминальную область [13,14].
Клетки Сертоли секретируют целый ряд пептидов, действующих наклетки Лейдига. Во-первых,ингибин, активин иИФР-Iусиливают экспрессиюрецепторов лютеинизирующего гормонана клетках Лейдига и тем самым активируютстероидогенез [10,12]. Стимулятором синтеза ингибина, активина и ИФР-I в клетках Сертоли являетсяхорионический гонадотропин. Во-вторых,трансформирующие факторы роста α- и β – подавляют стероидогенез в клетках Лейдига. В то же время образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоли тормозится фолликулостимулирующим гормоном.Сперматогониистимулируютсинтез ингибинаи подавляютсинтез эстрадиолав клетках Сертоли.Сперматоциты II порядкаисперматидыусиливают действиефолликулостимулирующегогормонана клетки Сертоли. Механизмы взаимодействийполовых клетокс клетками Сертоли пока не выяснены [12,15,16].
Клетки Лейдига располагаются в строме яичка вокруг извитых семенных канальцев и секретируют основное количествотестостерона (этот гормон образуется также вкоре надпочечников). Тестостерон и его производные регулируютдифференцировку половых органов,половое развитие,сперматогенези образование спермыи необходимы для поддержанияполового влечения,потенциииэякуляции [6,17,18].
Канальцы сети яичка, приближаясь к белочной оболочке средостения, сливаются в выносящие канальцы, формирующиеся путем перестройки эпителиальной выстилки канальцев первичной почки. Выносящие канальцы яичка, собираясь, переходят далее в канал придатка яичка, проксимальный отдел которого, многократно извиваясь, образует придаток семенника, тогда как его дистальная часть покрывается гладкомышечными клетками и становится семявыносящим протоком [4,10,16,19].
После миграции и половой дифференцировки первичные половые клетки под влиянием определенных факторов превращаются в яичках в сперматогонии. Однако для окончательной дифференцировки в сперматозоиды половые клетки должны пройти стадии размножения, роста, созревания и формирования [3,9,14].
До 8-й недели внутриутробного развития найти различия в мужских и женских половых органах невозможно. Критический период развития эмбриона – это 45 – 50-й день (8 неделя), именно на этом сроке происходит половая дифференцировка, заключающаяся в следующем.
Во время оплодотворения происходит хромосомная детерминация, при этом Y-хромосома обеспечивает последующее генетическое развитие мужского пола. Y-хромосома содержит в себе ген SRY, который кодирует регуляторный фактор TDF(английскоеTestis determining factor; фактор, определяющийтестикулы) – один из индукторов мужской половой системы, фактор, детерминирующий развитие мужских гонад. Этот ген представляет собойДНК-связывающий белок, который усиливает действие другихфакторов транскрипцииили сам по себе является фактором транскрипции.Экспрессияэтого гена прямо или косвенно приводит к появлению первичныхполовых тяжей в индифферентных гонадах. Индифферентные гонады состоят из коркового и мозгового вещества. В женском организме в гонадах развивается корковое вещество, а мозговое вещество атрофируется, в мужском организме, наоборот, атрофируется корковое вещество, а развитие получает мозговое. Первичные половые тяжи – закладки семенных канальцев – формируются в центральной части ещё недифференцированныхгонад, превращая их вяички. Яички начинают выработкутестостерона, а такжеантимюллерова гормона, подавляющего развитие мюллерова протока [5,18].
На 8-й неделе эмбриогенеза яички располагаются на уровне верхних поясничных позвонков, а от нижнего их полюса располагается поддерживающая связка, которая тянется вниз и выполняет для яичек роль проводника из брюшной полости в мошонку. Интенсивный рост мезонефроса приводит к выпячиванию его в полость целома. Брюшина, окружающая его, сворачивается в складки, позднее превращающиеся в связки – диафрагмальную и паховую связки мезонефроса. В дальнейшем мезонефрос постепенно редуцируется, а семенники увеличиваются в размере и оказываются заключенными в паховую связку, которая становится связкой семенника. По мере роста семенники и связанные с ними структуры смещаются каудально и, наконец, оказываются за пределами брюшной полости, под кожей в мошонке. Паховый канал, соединяющий брюшную полость с мошонкой, закрывается [6,9].
Процесс опущения яичек – это не до конца изученный аспект половой дифференцировки, как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс.
Принято выделять пять этапов миграции яичка:
- закладка гонады;
- миграция яичка от места формирования гонады до входа в паховый канал;
- формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яичко покидает брюшную полость;
- прохождение яичекчерез паховый канал в мошонку;
- облитерация вагинального отростка брюшины.
Имеются данные, что яичко опускается в мошонку вследствие активного роста губернакулюм, и каждая фаза опущения яичка регулируется гормонами. В частности, удлинение губернакулюма происходит под влиянием мюллерова ингибирующего фактора, а опущение из пахового канала в мошонку– при активации андрогенов, вырабатываемых эмбриональным яичком [3,6,10, 17].
Процесс миграции яичек из брюшной полости в мошонку начинается с 8-й недели внутриутробного развития плода. Яички достигают внутреннего кольца пахового канала приблизительно к 18–20-й неделе, а к моменту рождения плода гонады располагаются на дне мошонки. Трансабдоминальный путь миграции яичка, возможно, опосредован интраабдоминальным давлением и паракринным влиянием ростовых пептидов локального или тестикулярного происхождения и не зависит от уровня андрогенов, а прохождение яичка по паховому каналу в достаточной мере зависит от концентрации андрогенов, вырабатываемых эмбриональным яичком. По некоторым данным, ведущая роль на этом этапе принадлежит лютеинизирующему гормону, активно вырабатываемому гипофизом плода в последнем триместре беременности [6,11,13].
Проходя сквозь стенку брюшной полости, яичко выпячивает впереди себя все ее слои, из которых впоследствии формируются его оболочки. Снаружи большая часть семенника покрыта серозной оболочкой – брюшиной, под которой располагается плотная соединительнотканная белочная оболочка [1, 4, 20]. На заднем крае яичка она утолщается, формируя средостение, от которого вглубь железы отходят соединительнотканные перегородки, разделяющие железу на дольки. В каждой дольке находится от 1 до 4 извитых семенных канальцев. Каждый семенной каналец имеет диаметр от 150 до 250 мкм и длину от 30 до 70 см. Приближаясь к средостению, канальцы (300-450 в каждом семеннике), сливаются и становятся прямыми, а в толще средостения соединяются с канальцами сети семенника. Из этой сети выходят (около 10) выносящие (эфферентные) канальцы, впадающие в проток придатка [14,19].
Внутреннюю выстилку семенных канальцев образует эпителиосперматогенный слой (или так называемый сперматогенный эпителий), расположенный на базальной мембране.
Кнаружи от эпителиосперматогенного слоя семенного канальца расположена собственная оболочка, состоящая из трех слоев: базального, миоидного и волокнистого. Базальный слой (внутренний волокнистый слой), расположенный между двумя базальными мембранами (сперматогенного эпителия и миоидных клеток), состоит из сети коллагеновых волокон. Миоидный слой образован миоидными клетками, содержащими актиновые филаменты. Миоидные клетки обеспечивают ритмические сокращения стенки канальцев. Наружный волокнистый слой состоит из двух частей. Непосредственно к миоидному слою примыкает неклеточный слой, образованный базальной мембраной миоидных клеток и коллагеновыми волокнами. За ними расположен слой, состоящий из фибробластоподобных клеток, прилежащий к базальной мембране эндотелиоцитов гемокапилляра [1,9,11].
В соединительной ткани между семенными канальцами расположены гемокапилляры и лимфокапилляры, которые обеспечивают обмен веществ между кровью и сперматогенным эпителием. Избирательность поступления веществ из крови в сперматогенный эпителий и различия в химическом составе плазмы крови и жидкости из семенных канальцев позволили сформулировать представление о гематотестикулярном барьере. Гематотестикулярным барьером называется совокупность структур, располагающихся между просветами капилляров и семенных канальцев [1,4,8].
Эпителиосперматогенный слой имеет две основных популяции клеток. Это сперматогенные клетки, находящиеся на различных стадиях дифференцировки (стволовые клетки, сперматогонии, сперматоциты, сперматиды и сперматозоиды) и поддерживающие клетки, или сустентоциты, или же клетки Сертоли. Обе популяции клеток находятся в тесной морфофункциональной связи [8,9,11].
Поддерживающие клетки (клетки Сертоли) лежат на базальной мембране, имеют пирамидальную форму и достигают своей вершиной просвета извитого семенного канальца. Ядра их имеют неправильную форму с инвагинациями, трехчленное ядрышко (ядрышко и две группы околоядрышкового хроматина) [1,6,8]. В цитоплазме особенно хорошо развита агранулярная эндоплазматическая сеть, аппарат Гольджи. Встречаются также микротрубочки, микрофиламенты, лизосомы и особые кристаллоидные включения. Обнаруживаются включения липидов, углеводов, липофусцина. На боковых поверхностях сустентоцитов образуются бухтообразные углубления, в которых располагаются дифференцирующиеся сперматогонии, сперматоциты и сперматиды [1,6,18].
Между соседними поддерживающими клетками формируются зоны плотных контактов, которые подразделяют сперматогенный эпителий на два отдела – наружный базальный и внутренний адлюминальный. В базальном отделе расположенысперматогонии, имеющие максимальный доступ к питательным веществам, поступающим из кровеносных капилляров. В адлюминальном отделе находятся сперматоциты на стадии мейоза, а также сперматиды и сперматозоиды, которые не имеют доступа к тканевой жидкости и получают питательные вещества непосредственно от клеток Сертоли [2, 6, 18].
Таким образом, развитие яичка представляет собой сложный многозвеньевой процесс с тонкой регуляцией, в связи с чем воздействие любого повреждающего агента в любые сроки гестации может привести к патологии со стороны развивающегося органа.