Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек является одним из центральных в современной нефрологии [1]. Понимание механизмов тубулоинтерстициального фиброза имеет важное значение в создании новых терапевтических стратегий для предотвращения или торможения прогрессирования хронического почечного заболевания [2].

В целом, патогенез тубулоинтерстициальных изменений (ТИИ) можно представить, как механизм взаимодействия неиммунных и иммунных факторов,  включающих  тубулярную ишемию, гипоксию, элементы перекисного окисления, протеинурию и ферментные факторы,  уменьшение функциональной почечной массы, изменения реабсорбции тубулярной жидкости, иммунные клетки, цитокины, ростовые факторы, а также хирургическую травму [3].  В последние годы некоторые исследователи показывают, что эпителиальные клетки канальцев при различных хронических заболеваниях почек, ведущих к формированию ТИИ, могут экспрессировать маркеры фибробластов, определяя  возможность эпителиально-мезенхимального перехода  [4]. Эпителиально-мезенхимальный переход является процессом, в котором клетки почечных канальцев теряют эпителиальный фенотип и приобретают новые черты, характерные для мезенхимы. Хотя подобные изменения  при нефрофиброзе изначально постулируются как гипотеза, растут доказательства причастности этого процесса, как основного пути, ведущего к образованию интерстициальных миофибробластов при хронической болезни почек [5].

В то же время  считается доказанным, что к основным  пусковым механизмам  в  развитии прогрессирующего почечного фиброза у больных МКБ следует относить ишемическое повреждение паренхимы почки на фоне редукции  почечного кровотока [6]. Подобные изменения обусловлены  особенностями кровотока и высокой потребностью в кислороде чрезвычайно чувствительной к гипоксии  почечной ткани [7]. Хотя приток крови к тканям почки достаточно высок, составляя 20% от сердечного выброса, наличие артериовенозных шунтов, может приводить к уменьшению напряжения кислорода в почечной ткани. Проксимальные канальцы,  в частности область толстой восходящей петли и S-3 сегмента,  обычно находятся на границе гипоксического состояния, поэтому  даже умеренное снижение почечного кровотока способствует  нарастанию гипоксии  в этой области, что в свою очередь приводит к повреждению клеток канальцев и интерстиция [8]. В ответ на подобное ишемическое повреждение происходят следующие изменения: воспаление, нарушение баланса регенераторных процессов между пролиферацией и апоптозом, инфильтрация фибробластами и трансформация, и, наконец, фиброз интерстиция [9]. По мнению M.Nangaku, 2006, тубулоинтерстициальное повреждение приводит  к снижению функциональных возможностей почечной паренхимы с помощью нескольких механизмов. Атрофия канальцев приводит к увеличению доставки жидкости к macula densa, являясь триггером  для снижения СКФ по механизму обратной связи. Канальцевые  повреждения также приводят к развитию атубулярных  клубочков и уменьшению  количества функциональных нефронов. Наконец, тубулоинтерстициальный фиброз ухудшает кровоток в соответствующей области и индуцирует ишемическое повреждение нефронов [7].

 Одним из наиболее значимых факторов, приводящих к ишемии почечной ткани при нефролитиазе,  является обструкция мочевыводящих путей [10]. Изучение патогенеза ТИИ было долгое время затруднено из-за отсутствия адекватной экспериментальной модели. Активная разработка  подобной  модели привела к пониманию того, что обструктивная  уропатия, индуцированная в эксперименте перевязкой мочеточника, представляет оптимальную модель  почечного повреждения в целом, что особенно полезно для изучения потенциальной обратимости ТИИ [11]. Ryan и Fitzpatrick, 1987,  продемонстрировали в  своей  экспериментальной модели обструктивной уропатии, что в ответ на частичную обструкцию мочеточников у собак развивается прогрессирующее снижение почечного кровотока [12].

В то же время, W.E.Yarger и J.Buerkert,1982,  доказали, что развитие обстуктивной уропатии ассоциируется с ранней дилатацией проксимальных и  дистальных канальцев, что быстро приводит к истончению кортикального слоя и тубулярной атрофии [13]. Причем, даже после восстановления внутрипочечного давления ниже нормальных значений, в течение 4 недель происходит дальнейшее прогрессирование этих изменений [14].

 В экспериментальной модели развития обструктивной уропатии характерные изменения появляются уже через неделю после наложения лигатуры на уретру [15]. А.L.Leahyetal.,1989, показали в эксперименте, что  восстановление функции почек после устранения неполной обструкции мочевыводящих путей,  продолжающейся в  течение 14 дней,   происходит  сразу же после  восстановления нормального пассажа мочи, с  регрессом  показателей вплоть до нормальных значений [16]. Однако, в этом же исследовании, у животных с обструкцией, длительностью   до 28 дней, только 31% функций восстанавливается незамедлительно после периода анурии и  устранения обструкции,  а в группе собак с обструкцией до 60 дней, функциональная способность почек восстанавливалась лишь у 8% животных.  При этом по данным электронной микроскопии у большинства животных отмечалось стойкое повреждение интимы сосудов и сужение артериол подобное тому,  которое J.Flores et al.,1972,  определяли у пациентов при ишемии почек на фоне  восстановления  кровотока после артериальной окклюзии [17]. Эти изменения обеспечивают морфологическую основу для почечных функциональных изменений и поддержку концепции, свидетельствующей о том, что на фоне снижения почечной функции обструктивной этиологии выявляется повреждение сосудистого эндотелия [16]. При исследовании возможности восстановления почечных канальцев после устранения обструкции оперативными методами с помощью последовательной оценки экскреции с мочой ряда  ферментов (альфа-глюкозидазы, гамма-глутамилтрансферазы и N-ацетил глюкозаминидазы а также бета-2 микроглобулина) G.Tataranni et al., 1987, подтвердили длительное сохраняющееся (до 100 дней) повреждение почечной паренхимы после устранения обструкции [18].

Немаловажное значение в патогенезе почечных дисфункций  принадлежит длительности обструкции  мочевыводящих путей. R.L.Chevalier, 2008, также отмечает, что  нарастание показателей  почечной дисфункции пропорционально тяжести и продолжительности обструкции мочевыводящих путей. При этом  экспериментально было  доказано, что обструкция  приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы с последующей инфильтрацией почечной паренхимы макрофагами и апоптозу эпителия канальцев. Прогрессирование процессов склероза клубочков и образование атубулярных клубочков приводит к последующей атрофии канальцев и фиброзу интерстиция. Автор также указывает на то, что восстановление  почечной функции после освобождения от конкремента  зависит от сроков, тяжести и продолжительности обструкции [19].

  Несвоевременная или неполная ликвидация повреждающего фактора,  независимо от природы почечного повреждения, приводит в итоге к прогрессированию хронического почечного заболевания, реализующегося через нефросклероз вплоть до развития вторичного сморщивания почки с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.     Это утверждение также справедливо и для обструктивной нефропатии при МКБ являющейся одной  из моделей развития почечного фиброза [15].  Возникновению функциональной недостаточности почек на фоне нефролитиаза приводит   прогрессирование ТИИ, обусловленных  одним или несколькими факторами.   Так, длительно текущий хронический кальулезный пиелонефрит с частыми периодами обострения неуклонно ведет к гибели почечной паренхимы, особенно в случае дополнительного ишемического повреждения почки в ходе оперативного вмешательства [20]. Инфекция мочевыводящих путей  при МКБ по-прежнему считается одним из основных механизмов, приводящих к реализации воспалительного ответа [21]. Однако ее роль в прогрессирующем почечном повреждении не считается доказанной. В ряде современных работ опровергается влияние вирулентности микроорганизмов на дальнейшее прогрессирование нефросклероза у больных нефролитиазом [22].

Одним из существенных факторов повреждения почечной паренхимы является операционная травма. Существующие в последние десятилетия подходы к  лечению больных  МКБ в значительной степени пересмотрены в пользу высокотехнологичных малоинвазивных хирургических методик. Тем не менее,  независимо от объема вмешательства,  любая оперативная процедура оказывает повреждающее воздействие на почку, что в итоге  приводит к склерозированию части ее паренхимы [23].

Используя данные спектральной лазерной сканирующей конфокальной микроскопии в экспериментальных исследованиях  F. Carl et al., 1998, доказали, что даже бессимптомная оксалурия  оказывает повреждающее воздействие   на тубулярный эпителий  и     инициирует  воспалительный ответ, с развитием  лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция с последующим развитием ТИИ [24]. В дальнейших исследованиях C. Boonla, etal., 2008, подтвердили полученные результаты и высказали предположение, что в основе данной клеточной реакции лежит продукция  эпителиоцитами почечных канальцев  хемотаксических  факторов, таких,  как моноцитарный хемоатрактантный протеин-1 [25]. Дальнейшее прогрессирование заболевания обусловлено экспрессией множества факторов, часть которых обладает повреждающим действием на паренхиму почки, в то время как другие, напротив, предотвращают дальнейшее развитие процесса [15]. Кроме того, экспериментальные и клинические исследования последнего десятилетия убедительно показывают,  что прогрессирование почечной недостаточности при нефролитиазе тесно связано с нарушениями системной и внутрипочечной гемодинамики, процессов синтеза и деградации внеклеточного матрикса с пролиферацией мезангиальных клеток и ремоделированием тубулоинтерстиция [26].