Skip to Content

Эффективность шестинедельной антипсихотической терапии шизофрении с учётом гена BDNF

ID: 2015-05-1212-A-4854
Оригинальная статья
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, кафедра психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии

Резюме

Научный руководитель: доцент, к.м.н. Колесниченко Е.В.

Поиск надежных предикторов эффективности психофармакотерапии у больных шизофренией остаётся актуальной проблемой для современной психиатрии. Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности шестинедельной антипсихотической терапии шизофрении с учётом полиморфизма Val66Met гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF). В исследование были включены 206 пациентов (средний возраст –  31,2±0,71 лет), страдающих  параноидной  шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса. По результатам проведённого исследования предположено, что полиморфизм Val66Met гена BDNF не влияет на эффективность недифференцированной шестинедельной антипсихотической терапии у больных шизофренией и не может использоваться в качестве маркера терапевтического ответа.

Ключевые слова

шизофрения, антипсихотики, ген мозгового нейротрофического фактора

Введение

Шизофрения – психическое расстройство психотического уровня, приводящее к инвалидности, которое одинаково часто поражает лиц обоих полов. Основным методом лечения шизофрении является психофармакотерапия. Поиск надежных предикторов эффективности психофармакотерапии у больных шизофренией остаётся актуальной проблемой для современной психиатрии. В литературе имеются указания на ряд фармакогенетических исследований антипсихотических средств [5, 6],  однако тактика назначения нейролептиков при шизофрении требует дальнейшей объективизации.

Современный этап в изучении шизофрении характеризуется значительным расширением исследований, направленных на выявление биологических процессов, определяющих возникновение и развитие шизофренического процесса. Белок, называемый мозговым нейротрофическим фактором (brain-derived neurotrophic factor - BDNF), синтезируется глиальными клетками, в норме присутствует в мозге, регулируя рост и деление нейроцитов. В соответствии с одной из современных гипотез патогенеза шизофрении, мозговой нейротрофический фактор может быть причастен к некоторым нейропластическим изменениям мозговой ткани и нарушениям синаптической передачи, встречающимся при  шизофрении [9]. Существуют исследования, подтверждающие вовлеченность BDNF в патогенез параноидной формы шизофрении. Снижение сывороточного уровня мозгового нейротрофического фактора коррелирует с тяжестью, длительностью заболевания и результативностью лечения [3, 4]. Активно изучается влияние гена BDNF на развитие и проявления шизофрении [1, 2, 5, 7]. 

Цель

Изучение эффективности шестинедельной антипсихотической терапии шизофрении с учётом полиморфизма Val66Met гена BDNF.

Материал и методы

В исследование были включены 206 пациентов (средний возраст – 31,2±0,71 лет), страдающих  параноидной  шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области по поводу обострения шизофренического процесса.  Из них 97 женщин, 109 мужчин. Были исключены пациенты с первым психотическим эпизодом, так как считается, что чувствительность к терапии у данной категории выше, чем у пациентов на отдалённых этапах болезни [8].

Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Был исследован маркер: полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) для гена BDNF. Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами. Подобное объединение ранее использовалось в ряде работ и считается корректным [2, 5]. Генотипы ValMet и MetMet гена BDNF объединили в группу, обозначенную Met+,  генотип ValVal, соответственно, получил обозначение Met-.

Оценивалась эффективность краткосрочной недифференцированной шестинедельной терапии антипсихотиками.    Все пациенты получали разные варианты купирующей антипсихотической психофармакотерапии в течение 6 недель. Для всех больных были рассчитаны суммарные суточные дозы антипсихотических препаратов по хлорпромазиновому (аминазиновому) эквиваленту. Средняя суточная доза антипсихотиков в группе пациентов с генотипом Met+ была равна 900,9±466,3 в пересчёте на хлорпромазиновый эквивалент, в группе пациентов с генотипом Met- среднесуточная нейролептическая нагрузка равнялась 896,1±396,1. Средние суточные дозы антипсихотиков в двух группах значимо не различались.

Эффективность терапии оценивалась по выраженности психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данного параметра производилась по шкалам CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression – Change). Клиническое улучшение соответствовало 2 или 3 баллам по шкале CGI-C, отсутствие улучшения или ухудшение – 4 или 5 баллам, ярко выраженное ухудшение – 7 баллам.

Достоверность различий процентного распределения пациентов между носителями альтернативных аллельных вариантов оценивали с помощью критерия углового преобразования Фишера (φ*эмп ). 

Результаты

По результатам генотипирования группу Met- составили 156 пациентов, группу Met+ – 50 пациентов.

В группе пациентов с отсутствием аллеля Met в генотипе (группа Met-) через шесть недель антипсихотической терапии у 26 человек (16,7%) было отмечено выраженное улучшение состояния (2 балла по шкале CGI-C) по сравнению с началом лечения, у 80 человек (51,3%) отмечено незначительное улучшение (3 балла по шкале CGI-C), у 47 человек (30,1%) какие-либо изменения психического состояния на фоне шестинедельной психофармакотерапии отсутствовали (4 балла по шкале CGI-C), у 3 больных (1,9%) было зафиксировано незначительное ухудшение состояния (5 баллов по шкале CGI-C).

В группе носителей аллеля Met гена BDNF (группа Met+) выраженное улучшение психического состояния (2 балла по шкале CGI-C) на фоне шестинедельной антипсихотической терапии было отмечено у 7 человек (14%), незначительное улучшение (3 балла по шкале CGI-C) – у 22 человек (44,0%), изменения в психическом состоянии отсутствовали (4 балла по шкале CGI-C) у 18 человек (36,0%), у двоих пациентов (4,0%) было зафиксировано незначительное ухудшение (5 баллов по шкале CGI-C), у одного пациента (2,0%) – ярко выраженное ухудшение (7 баллов по шкале CGI-C).

Полученные результаты наглядно представлены в таблице 1. 

Обсуждение

Изучение эффективности недифференцированной шестинедельной антипсихотической терапии шизофрении в группах с наличием аллеля Met для полиморфизма Val66Met гена BDNF и с отсутствием аллеля Met в генотипе показало отсутствие статистически значимых различий в частоте встречаемости клинических вариантов изменения психического состояния, оцениваемого по шкале  CGI-C. Полученные результаты противоречат данным исследования, в котором предполагалось,  что наличие в генотипе аллеля Met для изучаемого полиморфизма Val66Met гена BDNF обуславливает тенденцию к меньшей эффективности краткосрочной купирующей терапии и детерминирует формирование резистентности к антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранними манифестами [5].

Недостатком нашего исследования является недифференцированный подход к психофармакотерапии. Возможно, при учёте варианта антипсихотической терапии – традиционной или атипичной, вовлечённость гена BDNF в клинические исходы терапии сможет быть определена. Необходимо продолжить исследование эффективности антипсихотической терапии с учётом гена BDNF в выборках, однородных по полу, длительности шизофрении, варианту психофармакотерапии. 

Заключение

По результатам проведённого исследования, полиморфизм Val66Met гена BDNF не влияет на эффективность недифференцированной шестинедельной антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией и не может использоваться в качестве маркера терапевтического ответа. 

Литература

1.      Анализ ассоциации полиморфизма генов HTR2A, BDNF и SLC6A4 с развитием параноидной формы шизофрении и суицидального поведения / Галактионова Д.Ю., Гра О.А., Низамутдинов И.И., Шершов В.Е., Кузнецова В.Е., Чудинов А.В., Гареева А.В., Закиров Д.Ф.,  Хуснутдинова Э.К., Лысов Ю.П., Наседкина Т.В. // Журнал неврологии и психиатрии.  – 2012.  – № 10. – С. 39-44.

2.      Исследование связи полиморфных маркеров генов мозгового нейротрофического фактора и рецептора серотонина типа 2А с показателями произвольного и непроизвольного зрительного внимания при шизофрении / Алфимова М. В., Лежейко Т. В., Голимбет В. Е., Коровайцева Г.И., Лаврушина О.М., Колесина Н.Ю.,  Фролова Л.П., Муратова А.А.,  Абрамова Л.И.,  Каледа В.Г. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2008.  – №4.  – С. 62-69.

3.      Колесниченко Е.В., Вильянов В.Б Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении / Колесниченко Е.В., Вильянов В.Б. // Саратовский научно-медицинский журнал. –  2008.  – Т. 4, № 3. –  С. 81-83.

4.      Колесниченко Е.В. Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков с учетом показателей перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора: дисс….. канд. мед. наук. – М.. 2009 – С.  52-104.

5.      Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е. Эффективность краткосрочной купирующей терапии у больных параноидной шизофренией с ранним началом с учётом полиморфизма гена BDNF // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 6; URL: www.science-education.ru/113-11406 (дата обращения: 22.02.2015).

6.      Колесниченко Е.В., Барыльник Ю.Б., Голимбет В.Е. Исследование влияния полиморфизма С939T гена DRD2 на эффективность психофармакотерапии больных параноидной шизофренией с ранним началом //
Фундаментальные исследования.  – 2014. – № 10-1.  – С. 89-92.

7.      Association analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met polymorphism in schizophrenia and bipolar affective disorder / Skibinska M, Hauser J, Czerski PM, Leszczynska-Rodziewicz A, Kosmowska M, Kapelski P, Slopien A,  Zakrzewska M, Rybakowski JK.// World J Biol Psychiatry.  – 2004. – Vol. 5, N 4. – P. 215-20.

8.      Salimi K., Jarskog L.F., Lieberman J.A. Antipsychotic drugs for first episode schizophrenia: a comparative review // CNS Drugs. 2009. Vol. 23. P. 837-855.

9.      Sanfeliu N. Exposure to NMDA increases release ofarachidonic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes // Brain Res. – 1990. – Vol. 259, N 2.  – P. 241-248.

Таблицы

Таблица 1

Показатели CGI-C через 6 недель недифференцированной антипсихотической терапии  у больных шизофренией (n=206) в зависимости от аллельного варианта гена BDNF (полиморфизм Val66Met)

Аллельный вариант

СGI-C

 

Выраженное

улучшение

(2 балла)

Незначительное

улучшение

(3 балла)

Без изменений

(4 балла)

Ухудшение

(баллы 5-7)

Met+

n= 50

7 (14,0%)

22 (44,0%)

18 (36,0%)

3 (6%)

Met-

n=156

26 (16,7%)

80 (51,3%)

47 (30,1%)

3 (1,9%)

φ*эмп

(p-value**)

0.462

(p> 0,05)

0.898

(p> 0,05)

0.775

(p> 0,05)

1.341

(p> 0,05)

* - критерий углового преобразования Фишера для групп Met+ и Met-.

** - уровень статистической значимости.

0
Ваша оценка: Нет



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика