Skip to Content

Изучение сочетания генотипов полиморфизмов APOE и APOJ у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера

ID: 2015-02-1212-A-5213
Оригинальная статья (свободная структура)
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России

Резюме

Исследование полиморфизма в генах-кандидатах в последние годы является ведущим подходом при изучении роли генетической составляющей в патогенезе мультифакториальных заболеваний человека. На основании полученных результатов можно предположить, что наличие в генотипе аллеля T для изучаемого полиморфизма гена APOJ и присутствие аллели ε4 гена APOE обуславливает тенденцию к более ранним срокам начала БА.

Ключевые слова

болезнь Альцгеймера, APOJ, APOE

Статья

Актуальность настоящего исследования определяется значительной распространенностью болезни Альцгеймера (БА). В большинстве экономически развитых стран на ее долю среди других причин деменции приходится от 50 до 70%. Исследование полиморфизма в генах-кандидатах в последние годы является ведущим подходом при изучении роли генетической составляющей в патогенезе мультифакториальных заболеваний человека [Lander E., Schork N.,1994].

Целью нашего исследования было сравнительное изучение частоты встречаемости заявленных аллелей у пациентов, страдающих БА.

Материалы и методы исследования. Проведено исследование образцов ДНК 70 пациентов ДАТ (59 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 52 до 78 лет, находящихся на лечении в 20, 21 психиатрических отделениях 2 ГКБ им. В.И. Разумовского и ОКПБ Святой Софии. Диагностика БА проводилась на основании критериев МКБ-10 (1994), в соответствии с которыми определялись сенильный (рубрика F00.1) и пресенильный (рубрика F00.0) типы БА (СДАТ и ДАТ соответственно).

В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую медицину фармакогенетические анализы, позволяющие считывать и обрабатывать большие объемы биологической информации. В работе использовалась методика, разработанная в Институте молекулярной биологии им. В.А.Энгельгарда РАН, основанная на гибридизации в микроячейках биологического чипа. Технология анализа генетического полиморфизма предполагает предварительную мультиплексную амплификацию фрагментов ДНК с использованием флуоресцентно меченых праймеров и добавление меченого продукта на биочип, где происходит его гибридизация с иммобилизированными в геле зондами. Ячейки с иммобилизованными зондами на планшете располагаются рядами, каждая ячейка содержит уникальный зонд. Возможность изучения полиморфизма генов на чипах в ходе исследования предоставлена ООО «Геночип», г. Саратов.

Результаты и обсуждение. В проведенных исследованиях обнаружены следующие распределения полиморфизма генов APOE и APOJ. Наиболее хорошо изучен ген аполипопротеина Е (АРОЕ). Активность белка АРОЕ у человека определяется носительством одного из трех аллелей гена АРОЕ: ε2 («дикий тип»), ε3 и ε4 [1, 4]. APOE (rs429358) с ДАТ – 70 % (полиморфизм был представлен по большей части гомозиготами по ε3/ε3 в 30% образцов, ε4/ε4 в 20% образцов, гетерозиготами ε3/ε4 составили 48%). Полиморфизм APOE (rs429358) пациентов с СДАТ  был представлен по большей части гомозиготами по ε3/ε3 в 84% образцов, ε2/ε4 в 2% образцов, гетерозиготы ε2/ε3 составили 14%. Следует отметить, что гомозиготные варианты по ε4/ε4 отмечались только в группе пациентов с ДАТ и соответствовали пациенткам, у которых заболевание дебютировало раньше, чем у всех обследованных. Полученные данные согласуются с данными, что аллель ε2 обладает протективными свойствами и его наличие ассоциируется с пониженным риском БА и более поздним началом. В нашей работе гетерозиготы с ε2 встречались в очень небольшом количестве образцов, и все они соответствовали СДАТ.

Выявлен полиморфизм гена APOJ, маркера спорадических форм болезни Альцгеймера[1, 6]: APOJ (rs11136000) при ДАТ – 70% (C/C полиморфизм, т.е. «дикий» тип составил 45%, гетерозиготы C/T составили 25% и гомозиготы по рецессивному типу – T/T – были представлены 30% от всего количества исследованных образцов). APOJ (rs11136000) при СДАТ: обнаружено, что полиморфизм данного гена составляет 68% (C/C полиморфизм, т.е. «дикий» тип составил 48%, гетерозиготы C/T – 29% и гомозиготы T/T были представлены 23% от всего количества исследованных образцов). Продукт гена APOJ способствует, как полагают, защите нейронов при БА посредством удаления Aβ, предотвращения воспаления, подавления апоптоза нейронов и удаления погибших клеток [1, 2, 7]. В последнее время установлено, что полиморфизм гена APOJ (rs11136000) статистически значимо ассоциирован с риском развития БА [1, 3, 5]. Полиморфизмы C/T и T/T указывают на ослабление функции данного гена. Таким образом, в группе пациентов с ДАТ, около 20% пациентов, имеющих следующий вариант генотипа образца: ApoE (ε4/ ε4); ApoJ (T/T) может быть отнесена к группе риска по раннему началу заболевания и темпам ухудшения когнитивных функций в силу усиления процессов апоптоза и активации процессов воспаления. 

Выводы. На основании полученных результатов можно предположить, что наличие в генотипе аллеля T для изучаемого полиморфизма гена APOJ и присутствие аллели ε4 гена APOE обуславливает тенденцию к более ранним срокам начала БА.

Литература

  1. Низамутдинов И.И., Андреева Т. В., Степанов В.А., Марусин А.В., Рогаев Е.И., Заседателев А.С., Наседкина Т.В. 2013. Биочип для выявления генетических маркеров риска развития спорадической формы болезни Альцгеймера. Молекулярная биология, том 47, № 6, с. 949–958
  2. Calero M., Rostagno A., Matsubara E., Zlokovic B., Frangione B., Ghiso J. 2000. Apolipoprotein J (cluster  in) and Alzheimer’s disease. Microsc. Res. Tech. 50, 305–315.
  3. Harold D., Abraham R., Hollingworth P., Sims R., Ger rish A., Hamshere M.L., Pahwa J.S., Moskvina V., Dow zell K., Williams A., Jones N., Thomas C., Stretton A., Morgan A.R., Lovestone S., Powell J., Proitsi P., Lup ton M.K., Brayne C., Rubinsztein D.C., Gill M., Law lor B., Lynch A., Morgan K., Brown K.S., Passmore P.A., Craig D., McGuinness B., Todd S., Holmes C., Mann D., Smith A.D., Love S., Kehoe P.G., Har dy J., Mead S., Fox N., Rossor M., Collinge J., Mai er W., Jessen F., Schürmann B., van den Bussche H., Heuser I., Kornhuber J., Wiltfang J., Dichgans M., Frölich L.,Hampel H., Hüll M.,Rujescu D.,Goate A.M., Kauwe J.S., Cruchaga C., Nowotny P., Morris J.C., Mayo K., Sleegers K., Bettens K., Engelborghs S., De Deyn P.P., Van Broeckhoven C., Livingston G., Bass N.J., Gurling H., McQuillin A., Gwilliam R., Deloukas P., Al Chalabi A., Shaw C.E., Tsolaki M., Singleton A.B., Guer reiro R., Mühleisen T.W., Nöthen M.M., Moebus S., Jöckel K.H., Klopp N., Wichmann H.E., Carrasquil lo M.M., Pankratz V.S., Younkin S.G., Holmans P.A., O’Donovan M., Owen M.J., Williams J. 2009. Genomewide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nat. Genet. 41, 1088–1093.
  4. Holtzman D.M. 2004. In vivo effects of ApoE and clus terin on amyloidbeta metabolism and neuropathology. J. Mol. Neurosci. 23, 247–254.
  5. Lambert J.C., Heath S., Even G., Campion D., Slee gers K., Hiltunen M., Combarros O., Zelenika D., Bulli do M.J., Tavernier B., Letenneur L., Bettens K., Berr C., Pasquier F.,Fiévet N., BarbergerGateau P., Engel borghsS., De Deyn P., Mateo I., Franck A., Helisalmi S., Porcellini E., Hanon O., European Alzheimer’s Disease Initiative Investigators, de Pancorbo M.M., Lendon C., Dufouil C., Jaillard C., Leveillard T., Alvarez V., Bosco P., Mancuso M., Panza F., Nacmias B., Bossù P., Piccardi P., Annoni G., Seripa D., Galimberti D., Hannequin D., Li castro F., Soininen H., Ritchie K., Blanché H., Darti gues J.F., Tzourio C., Gut I., Van Broeckhoven C., Alpérovitch A., Lathrop M., Amouyel P. 2009. Genomewide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nat. Genet. 41, 1094–1099.
  6. Liang W.S., Reiman E.M., Valla J. 2008. Alzheimer’s disease is associated with reduced expression of energy metabolism genes in posterior cingulate neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 4441–4446.
  7. Nuutinen T., Suuronen T., Kyrylenko S., Huuskonen J., Salminen A. 2005. Induction of clusterin/apoJ expres sion by histone deacetylase inhibitors in neural cells. Neurochem. Int. 47, 528–538.
0
Ваша оценка: Нет



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика