Количество бесплодных браков в последнее время неуклонно растет и составляет 10-20% от всех браков. Многочисленные исследования показали, что в 40-60% случаев  причиной отсутствия детей является бесплодие мужчин [1].

Известный факт, что именно в пренатальном онтогенезе закладываются основные варианты нормы и развиваются аномалии строения органов половой системы [2].

Важнейшим повреждающим фактором, способным нарушить, а в ряде случаев остановить развитие органов репродуктивной системы, является кислородное голодание, которое развивается при экстрагенитальной и генитальной патологии беременной женщины, сопровождает большинство акушерских осложнений [3,4,5].

Внутриутробная гипоксия плода и асфиксия новорожденного являются серьезным осложнением беременности и занимают 21-45% в структуре всей перинатальной патологии [6].

Эффекты пренатальной гипоксии на организм ребенка зависят от выраженности ее воздействия, индивидуальной толерантности организма и срока внутриутробного развития.

Особое значение уделяется антенатальному повреждению фетальных яичек (особенно при длительном действии повреждающего фактора), так как последствия этих повреждений могут иметь необратимый характер и привести в постнатальном периоде к нарушению как инкреторной, так и сперматогенной функций яичек.

Из функциональных методов исследования врожденных аномалий репродуктивной системы широко применяется УЗИ, которое включает биометрические исследования и детальное изучение половых органов плода [7,8].

Также иногда применяется МРТ, правда чаще всего ее используют для диагностики аномалий центральной нервной системы [9,10].

В литературе мало работ, посвященных изучению изменений в органах репродуктивной системы плода под действием гипоксии на различных периодах развития, хотя морфофункциональное состояние яичек на момент рождения ребенка позволяет судить о тяжести и длительности его внутриутробного кислородного голодания, чувствительности плода мужского пола к гипоксии, а также отражает уровень его неспецифической резистентности. Наиболее информативными и объективными методами исследования в морфологии являются морфометрические методы, позволяющие произвести количественную оценку структурных элементов яичек у плодов и новорожденных. Это  позволяет уже на начальных стадиях адаптации организма к изменяющимся условиям среды выявить изменения в структуре органов, которые зачастую остаются незамеченными при рутинных методах исследования [12].

Морфологическое исследование семенников пренатального периода онтогенеза у плодов с аномалиями полового развития позволило установить, что структуры, обеспечивающие генеративную и эндокринную функции, характеризуются негармоничным развитием.  Авторы показали, что строение сперматогенного эпителия плодов в возрасте 20 недель и старше соответствовало организации, характерной для 14-16 недельного возраста [11].

Все чаще для оценки морфологических изменений в яичках применяются молекулярные маркеры, выявляемые при использовании иммуногистохимических методик.

По результатам иммуногистохимических исследований в семенниках плодов определяются  три популяции клеток. Клетки первой  популяции экспрессируют белки ОСТ4 и СKIT (маркеры первичных половых клеток), у клеток второй  популяции они отсутствуют (промежуточные клетки), а клетки третьей  популяции начинают экспрессию MAGE-A4 (один из маркеров сперматогоний) и расцениваются как пресперматогонии [13].

Oct-4 (Octamer-binding-4) — маркер плюрипотентности. Данный белок участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток. Широко используется как маркёр для стволовых клеток [14,15].

К числу маркеров ППК на ранних стадиях также относится фактор роста стволовых клеток – лиганд к тирозинкиназному рецептору C-kit (Kit). С-kit (рецептор фактора стволовых клеток) обнаружен в сперматогониях и клетках Лейдига, а также в  клетках кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта, в меланоцитах [16].

Белок  MAGE-A4 экспрессируется в таких опухолях, как меланома, плоскоклеточный рак, раке легких и молочной железы, а также в ткани семенников и плаценты [17].

Для оценки воздействия повреждающего действия гипоксических факторов в тканях в последнее время часто применяются следующие иммуногистохимические маркеры: антитела к HIF-1 α, CAIX.

Гипоксия-индуцируемый фактор-1 HIF-1 α является ядерным фактором, необходимым для активации транскрипции в ответ на гипоксию, который регулирует несколько генов, участвующих в эритропоэзе, обмене железа, ангиогенезе и метаболизме глюкозы. HIF-1 α синтезируется в разных тканях, в том числе и в нервной ткани. Повышенная экспрессия HIF-1 α зарегистрирована при всех онкологических заболеваниях человека. Появляется все больше сведений о том, что активация HIF является протектирующим моментом при ишемических заболеваниях сердца [19,20].

Карбоангидраза IX (CAIX) - фермент, катализирующий обратимую реакцию гидратации диоксида углерода. Карбоангидраза экспрессируется в основном в кишечнике, и её уровень эктопически повышается во многих типах опухолей, таких как карцинома почки, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы и рак шейки матки. Одним из механизмов, лежащим в основе гиперэкспрессии карбоангидразы IX в опухолевых тканях, является гипоксия [21].

В исследовании по изучению экспрессии данных маркеров в различных тканях плода было показано, что в процессе эмбриогенеза практически все ткани эмбриона экспрессируют маркеры гипоксии [18]. Однако конкретных сведений как экспрессируются данные маркеры в тканях яичек  не указано.

Исследования С.Н. Потапова и А.Ф. Яковцовой [22] с использованием маркеров апоптоза и пролиферации в тканях яичек плодов и новорожденных детей от матерей с различной степенью выраженности преэклампсии показали, что преэклампсия легкой степени тяжести оказывает стимулирующее влияние как на процессы апоптоза, так и на пролиферацию сперматогоний, клеток Сертоли и Лейдига, при этом процессы пролиферации превалируют над апоптозом. Средней степени тяжести и тяжелая преэклампсия усиливает процессы апоптоза, одновременно снижая уровень пролиферации в указанных клетках. Изучение сосудистого компонента семенных желез выявило усиление ангиогенеза и сосудистой проницаемости во всех группах наблюдений. При этом усиление ангиогенеза было прямо пропорционально степени тяжести преэклампсии.

В настоящее время важное значение придается иммуногистохимическим исследованиям андрогенового рецептора для выявления репродуктивных нарушений, и в частности, функциональных основ мужского бесплодия [23,24,25].

В эмбриональный период андрогены определяют дифференцировку наружных гениталий. В яичках АР экспрессируются в клетках Лейдига, клетках Сертоли, перитубулярных клетках [26].

Авторы отмечают, что мутации этого гена приводят к нарушению развития и внутренних и наружных органов мужской половой системы[27].

К сожалению, данные об изменении экспрессии маркеров рецепторов андрогенов в яичках плода при наличии гипоксии в анамнезе отсутствуют в литературе.

Известно, что гипоксия оказывает влияние на уровень половых гормонов в организме плода, что не может не влиять на развитие гонад. Показателем гормональной активности и физиологического созревания яичек служит уровень в сыворотке крови основного андрогенного гормона – тестостерона.

Имеются сведения об изменении уровня половых гормонов (тестостерона, хорионального гонадотропина) в сыворотке крови новорожденных у матерей с гипоксией. Так, при гипоксии легкой и средней степени тяжести отмечали увеличение содержания тестостерона в крови,  что объясняли активацией клеток Лейдига в семенниках и функции коры надпочечников. Выявленный андрогенный «всплеск» расценивали как реакцию организма, направленную на повышение его устойчивости. При тяжелой гипоксии отмечался более низкий уровень тестостерона, что расценивали как истощение компенсаторных возможностей организма вследствие угнетения функциональной активности гонад и коры надпочечников [28,29,30,31].

При гипоксии плода в его крови и в околоплодных водах выявлено увеличение концентрации катехоламинов и других биологически активных веществ, критические уровни которых обусловливают развитие метаболического ацидоза [32].

Исследования Воробьевой Т.Б [6] показали, что при внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденного в пуповинной сыворотке и ткани плаценты уменьшается концентрация эмбриоспецифических (альфа-фетопротеин) и плацентарных (трофобластический бета-глобулин и термостабильная щелочная фосфатаза) белков, которые играют важную роль в развитии и созревании плода.

В литературе имеются экспериментальные данные о влиянии хронической гипоксии на количество потомства и их соматометрические показатели, но данные по влиянию хронической гипоксии на мужскую репродуктивную систему в эксперименте немногочисленны [3,34].

При экспериментальном исследовании в условиях действия экстремальных дестабилизирующих факторов в семенниках резко увеличивалось количество канальцев с деструкцией сперматогенного эпителия и компонентов гематотестикулярного барьера. Увеличивалось количество канальцев с полным отсутствием развивающихся половых клеток. В интерстиции семенников на фоне активизации фибриллогенеза уменьшалась численность клеток Лейдига при одновременном повышении количества эндокриноцитов со сниженной способностью к синтезу стероидов, что сопровождалось снижением уровня тестостерона в сыворотке крови [35].

При моделировании гипоксии в эксперименте отмечалось  снижение массы тела, массы яичек новорожденных крыс по сравнению с контролем. При гистологическом исследовании наблюдали интерстициальный отек, уменьшение размеров канальцев. В интерстиции находились клетки Лейдига, содержащие липидные капли [36].

При проведении количественного анализа генеративной и инкреторной функций семенников при окислительном стрессе, индуцированном адаптацией к низким сезонным температурам было установлено, что окислительный стресс вызывает уменьшение численности клеток Лейдига. Оставшиеся клетки Лейдига проявляли признаки функционального напряжения, и обеспечивали синтез тестостерона на уровне интактных животных, вследствие чего выраженные нарушения генеративной функции семенников при адаптации к низким температурам отсутствовали[37].

Таким образом, проведенный обзор литературы по данной тематике показал, что сведений по изучению морфофункционального состояния яичек плодов при действии гипоксии в антенатальном периоде крайне мало, поэтому использование современных молекулярных методов в морфологической оценке созревания гамет и выявление наиболее уязвимых генераций сперматогенного эпителия позволит уточнить некоторые стороны патогенеза нарушения репродуктивной функции при воздействии любого повреждающего фактора, в том числе и гипоксии [36].