Место альфа-адреноблокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы в консервативной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (обзор литературы)
Резюме
нет
Ключевые слова
Обзор
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся урологических заболеваний, особенно среди мужчин старшей возрастной группы. Признаки заболевания встречаются у 10-20% мужчин в возрасте 40 лет, а его удельный вес у мужчин старше 80 лет составляет 80–90% [1].
В настоящее время существует несколько вариантов ведения пациентов с ДГПЖ и обусловленными ей симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП): тактика наблюдения, медикаментозная терапия и различные оперативные методы лечения, среди которых сохраняют своё значение открытые и малоинвазивные, в том числе высокоэнергетические и эндоваскулярные [2]. В мировом урологическом сообществе постоянно обсуждаются и ежегодно корректируются показания к тому или иному методу, в том числе и к фармакотерапии. При планировании медикаментозной терапии необходимо определить срок проводимого лечения: пожизненный прием препаратов в качестве основного метода лечения заболевания или краткий курс с целью подготовки пациента к оперативному вмешательству.
Основные задачи фармакотерапии ДГПЖ:
· предотвратить прогрессирование заболевания - остановить рост предстательной железы;
· снизить выраженность клинической симптоматики и повысить качество жизни пациента - снизить гипертонус гладкомышечных волокон простаты и задней уретры, улучшить кровоснабжение мочевого пузыря, восстановить сократительную способность детрузора и качество мочеиспускания.
При выборе препарата для медикаментозной терапии ДГПЖ необходимо учитывать следующие факторы: соматическое состояние пациента, наличие показаний к оперативному лечению, отсутствие подозрения на рак предстательной железы, выраженность обструктивных и ирритативных симптомов, степень инфравезикальной обструкции и уродинамических нарушений, наличие осложнений ДГПЖ, выраженность сопутствующего воспалительного процесса в предстательной железе, уровень половой активности пациента. Также следует помнить о том, что выраженность морфологических признаков ДГПЖ (увеличение размеров простаты) далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями.
Исходя из всего указанного выше, в настоящее время сформулированы следующие показания к проведению медикаментозной терапии ДГПЖ: суммарный балл IPSS > 8, но < 19, QOL менее 4 баллов, Qmax не более 15 и не менее 5 мл/с, объём остаточной мочи не более 150 мл, выраженная сопутствующая патология, отказ пациента от оперативного вмешательства. Особое значение в контроле эффективности консервативной терапии при ДГПЖ-ассоциированных обструктивных СНМП имеет динамическое измерение скорости потока мочи с помощью урофлоуметрии [3].
Противопоказаниями к медикаментозной терапии ДГПЖ являются: наличие «средней доли» предстательной железы по данным визуализирующих методов исследования, подозрение на рак предстательной железы, признаки выраженной инфравезикальной обструкции и большое количество остаточной мочи, нейрогенные нарушения, индивидуальная непереносимость препаратов [4].
Согласно Рекомендациям 4-го Согласительного комитета ВОЗ по гиперплазии предстательной железы (Париж, 2—5 июля 1997) основными препаратами для терапии ДГПЖ являются ингибиторы 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторы. Тадалафил, ингибитор фосфодиэстеразы-5 с наибольшим периодом полувыведения, также одобрен в качестве средства терапии СНМП, но механизмы его фармакодинамики при ДГПЖ остаются во многом неясными и требуют дальнейшего изучения [5].
Ингибиторы 5-α-редуктазы
Препараты данной группы воздействуют непосредственно на патогенетические механизмы заболевания. Предстательная железа является гормонально-зависимым органом, находящимся под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 5-α-редуктаза - фермент, который находится в ядрах стромальных клеток предстательной железы и отвечает за трансформацию тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Последний представляет собой активную тканевую форму гормона и опосредует андрогенное действие на предстательную железу, стимулируя пролиферацию клеток и угнетая их апоптоз. К настоящему времени выявлено 3 изоэнзима 5-α-редуктазы: I типа, который характеризуется экстрапростатической локализацией (в основном представлен в печени и в коже); II типа, локализуется преимущественно в ткани предстательной железы и семенных пузырьков, а также коже скальпа; III типа, который экспрессируется повсеместно [6]. В норме в ткани органа определяются все три разновидности фермента, однако при ДГПЖ происходит их гиперэкспрессия, что обуславливает гиперплазию стромальных и эпителиальных клеток и нарушение их соотношения. В ряде работ показано, что при ДГПЖ происходит гиперэкспрессия преимущественно 5-α-редуктазы II типа, в отличие от рака простаты.
Таким образом, назначение ингибиторов 5-α-редуктазы является патогенетически обоснованным. Нарушая функцию фермента, препараты данной группы снижают концентрацию ДГТ, индуцируют атрофию и стимулируют апоптоз клеток, что, в конечном счете, приводит к уменьшению размеров органа и ликвидации механического компонента инфравезикальной обструкции [7].
Для клинического использования доступны 2 препарата данной группы – финастерид и дутастерид. Каждый из них обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей по отношению к другому. Так, финастерид блокирует только 5-α-редуктазу II и III типа, тогда как дутастерид – фермент всех трёх типов. Период полувыведения для финастерида составляет 6-8 часов, для дутастерида он выше и составляет 3-5 недель. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся с калом. Продолжительное лечение снижает уровень ДГТ плазмы через 6 месяцев после лечения на 70 % при применении финастерида и на 95 % - дутастерида. В то же время концентрация ДГТ в предстательной железе снижается до сходного уровня (80-95%) в случае использования обоих препаратов. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,5 мг для дутастерида и 5 мг – для финастерида [6,7,8].
Эффект при приёме ингибиторов 5-α-редуктазы проявляется через 6-12 месяцев после приема препаратов и заключается в снижении объема предстательной железы в среднем на 18-28% и снижении уровня сывороточного ПСА приблизительно на 50%. Данный факт необходимо учитывать при определении показаний к биопсии предстательной железы. Существуют данные, что размеры предстательной железы могут в дальнейшем уменьшаться при долгосрочном лечении. После 2-4 лет лечения ингибиторы 5-α-редуктазы снижают исходный уровень по шкале IPSS на 15-30% и увеличивают Qmax по данным урофлоуметрии на 1.5-2.0 мл/сек [6].
Воздействие финастерида на клинические симптомы зависит от размера предстательной железы до лечения и не является доказанным у пациентов с размером простаты менее 40 мл. В то же время дутастерид, по данным ряда авторов, снижает IPSS и объем простаты и увеличивает Qmax. у пациентов с начальным объемом органа от 30 до 40 мл. Непрямые сравнения между различными исследованиями показали эквивалентную эффективность финастерида и дутастерида у пациентов с ДГПЖ. Сравнительные исследования с α–адреноблокаторами показали, что ингибиторы 5-α-редуктазы снижают выраженность клинической симптоматики медленнее. В то же время именно препараты данной группы, а не α-адреноблокаторы, снижают долгосрочный риск острой задержки мочеиспускания и необходимость хирургического вмешательства [6].
Наиболее значимые негативные эффекты ингибиторов 5-α-редуктазы связаны с сексуальной функцией и включают в себя: снижение либидо, эректильную дисфункцию, и, менее часто, снижение объёма эякулята. Данные явления развиваются у 6-8% пациентов. Как правило, побочные эффекты появляются на первом году лечения препаратами и в дальнейшем их выраженность не нарастает. В 1-2% случаев развивается гинекомастия [6].
Таким образом, множественные многоцентровые клинические исследования подтвердили эффективность данной группы препаратов. Данные большинства исследований не показывают значительных преимуществ в клинической эффективности одного из препаратов перед другим. [7] Однако назначение данных препаратов имеет ряд особенностей и должно осуществляться у определенной категории пациентов. Лечение ингибиторами 5-α-редуктазы должно применяться у пациентов с умеренно выраженными обструктивными и ирритативными симптомами, при увеличенных размерах предстательной железы (> 40 мл) и повышенным уровне ПСА (> 1.4 – 1.6 нг/мл) [6]. Данные препараты могут использоваться в виде комбинации с другими группами. Влияние на уровень сывороточного ПСА должно учитываться при скрининговых исследованиях рака предстательной железы. Ингибиторы 5-α-редуктазы могут быть использованы как при длительной терапии ДГПЖ, так и при подготовке пациента к оперативному вмешательству.
α-адреноблокаторы
Препараты из группы блокаторов α1-адренорецепторов – важный элемент медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Накопленный опыт клинических и фундаментальных исследований красноречиво свидетельствует о роли нарушений симпатической регуляции в патогенезе этого заболевания.
α1-адренорецепторы локализуются в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы. Их избыточная экспрессия и стимуляция закономерно приводит к гипертонусу гладкомышечных элементов нижних мочевыводящих путей и, следовательно, формированию функционального (динамического) компонента инфравезикальной обструкции. Расслабление мышечного аппарата в результате блокады α1-адренорецепторов приводит к уменьшению интенсивности обструктивных симптомов аденомы простаты.
Длительная инфравезикальная обструкция приводит к гипоксии мышечного слоя мочевого пузыря и постепенному развитию ремоделирования детрузора. Существует мнение, что вазодилатация пузырных артерий под воздействием α1-адреноблокаторов, уменьшая степень ишемии, способна замедлить или даже остановить этот патологический процесс. Помимо этого, их непосредственное угнетающее влияние на адренорецепторы мочевого пузыря приводит к смягчению ирритативных симптомов ДГПЖ. В этом отношении патогенетически обоснована комбинированная терапия с одновременным назначением M-холиноблокаторов (толтеродин, солифенацин и др.) [10].
Основной контингент пациентов с аденомой предстательной железы – пожилые мужчины, испытывающие проблемы с эректильной функцией. В связи с этим определённый интерес представляет тот факт, что блокада активности α1-адренорецепторов, благодаря их экспрессии в стенке пенильных артерий, имеет проэректильный эффект [11]. В ряде ситуаций при ДГПЖ с сопутствующей эректильной дисфункцией признана многообещающей терапевтическая схема с применением α1-адреноблокаторов и ингибиторов 5 изомера фосфодиэстеразы (ФДЭ-5). α1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 в комбинации оказывают взаимный синергистический эффект в отношении как симптомов нижних мочевыводящих путей (lower urinary tract symptoms, LUTS), так и половой дисфункции [12, 13].
α1-адренорецепторы контролируют гладкомышечные элементы основных артерий человека, из-за чего применение α1-адреноблокаторов чревато развитием кардиоваскулярных осложнений, классическим примером которых является ортостатическая гипотензия. Эффективность α-адреноблокаторов и частота развития нежелательных эффектов при их приёме напрямую зависит от их селективности в отношении А-подтипа α1-адренергических рецепторов. Именно этот признак является основополагающим во внутренней классификации данной группы препаратов.
1. Селективные α1-адреноблокаторы: празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин.
Препараты данной группы имеют одинаковую аффинность ко всем подтипам α1-адренергических рецепторов, из-за чего при их приёме относительно часты постуральная гипотензия и рефлекторная тахикардия. Теразозин и доксазозин положительно отличаются от аналогов в своей группе фармакокинетическими параметрами, а именно временем полувыведения – он составляет 12 ч и 19-22 ч соответственно. Это позволяет назначать препарат однократно на ночь, что преследует две цели: уменьшить выраженность ночной поллакиурии и одновременно снизить риск коллаптоидного состояния.
2. Сверхселективный α1A-адреноблокатор: тамсулозин.
Тамсулозин имеет 20-кратную селективность в отношении α1A-адренорецепторов. Благодаря этому, тамсулозин имеет существенно меньшую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, чем его предшественники. Его период полувыведения длится до 15 часов, однако при необходимости действие препарата может быть продлено при его применении в виде специальных лекарственных форм – капсул с замедленным высвобождением («Омник Окас», Astellas, Япония).
3. Ультраселективный α1A-адреноблокатор: силодозин.
С внедрением тамсулозина в клиническую практику поиски альтернативного α-адреноблокатора с наивысшей уроселективностью не остановились. Было разработано лекарственное вещество силодозин, присутствующее на российском рынке как препарат «Урорек» (Recordati, Италия). Эта особенность делает «Урорек» оптимальным в плане влияния на системную гемодинамику.
Подводя итог, следует подчеркнуть положительные и отрицательные моменты в использовании α-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты характеризуются быстрым наступлением эффекта с регрессом симптоматики, в основном – ирритативной, и тормозят процесс ремоделирования детрузора. Быстрое достижение эффекта позволяет применять адреноблокаторы при острой задержке мочеиспускания. Они синергистически взаимодействуют и хорошо работают в комбинации с М-холиноблокаторами и ингибиторами ФДЭ-5. Селективные α-адреноблокаторы не оказывают негативного влияния на либидо, эректильную функцию и способность к получению оргазма, а ряд исследований даже демонстрирует их проэректильные свойства. Гипотензивный эффект α-адреноблокаторов иногда может быть полезен у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией.
Эффект от применения α-адреноблокаторов является нестойким и сохраняется лишь при постоянном приёме. Они влияют только на динамический компонент инфравезикальной обструкции, не затрагивая органический, так как не приводят к уменьшению размеров простаты. Расслабление мускулатуры семенных пузырьков приводит к расстройствам эякуляции при сохранности оргазма. Имеются побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии и назальной конгестии, хотя эта проблема частично решена у уроселективных препаратов.
Заключение. Каждая из рассмотренных групп препаратов для лечения ДГПЖ имеет свои достоинства и недостатки. Ингибиторы 5-α-редуктазы действуют медленно, но оказывают стойкий эффект, уменьшая органический компонент инфравезикальной обструкции. α-адреноблокаторы, напротив, оказывают быстрый эффект и воздействуют на динамический компонент обструкции. Таким образом, эти препараты отлично дополняют друг друга и, что немаловажно, являются фармакологически совместимыми. При хорошей комплаентности долгосрочная терапия комбинацией ингибиторов 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторов позволяет избежать необходимости оперативного вмешательства, а значит ассоциированной с ним потери трудоспособности на определённый срок и риска развития осложнений.
Литература
- Сивков А.В. Диагностика и лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы / А.В. Сивков // Consilium medicum. – 2003. – Т 05, №1. - С. 9-18.
- Трощановский К.В. Применение хирургического гольмиевого лазера Lumenis VersaPulse Powersuite 100W в лечении урологических заболеваний / К.В. Трощановский, Т.В. Шатылко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. ‒ 2014. ‒ Т. 4, №4. ‒ С. 416.
- Шатылко Т.В. Использование урофлоуметрии в диагностике и оценке эффективности лечения урологических заболеваний / Т.В. Шатылко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. ‒ 2012. ‒ Т. 2, №2. ‒ С. 137.
- Применение ингибиторов 5-α-редуктазы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы / Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. // Рецепт. – 2011. – №3.
- Tadalafil for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a review of clinical data in Asian men and an update on the mechanism of action. / Yokoyama O., Igawa Y., Takeda M. et al. // Ther Adv Urol. – 2015. - Oct;7(5) – С. 249-64.
- Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) / M. Oelke (chair) [et.al]. // European Association of Urology 2013. P. 15-19.
- Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в современной урологической практике / Е.И. Велиев, В.Е. Охриц. // «Эффективная фармакотерапия. Урология». 2011. № 4. С. 10-17.
- Дутастерид.Справочник Лекарственных Средств РЛС. [Электронный ресурс]. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3335.htm.
- Финастерид. Справочник Лекарственных Средств РЛС. [Электронный ресурс]. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1698.htm.
- Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to α–blocker treated men with residual urgency and frequency / Kaplan S.A. [et al.] // J Urol. 2013 Jan;189(1 Suppl):S129-34.
- Alpha(1A)-adrenoceptors mediate contractions to phenylephrine in rabbit penile arteries / Morton J.S. [et al.] // Br J Pharmacol. 2007 Jan; 150(1):112-20.
- Tadalafil enhances the inhibitory effects of tamsulosin on neurogenic contractions of human prostate and bladder neck / Angulo J. [et al.] // J Sex Med. 2012 Sep;9(9):2293-306.
- A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with α-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia / Gacci M. [et al.] // Eur Urol. 2012 May;61(5):994-1003.