Резюме

Цель исследования - оценить результаты лечения пациентов с локализованной формой рака простаты при комбинации трансуретральной резекции (ТУРП) и HIFU аблации. С февраля 2009 года по февраль 2014 года 100 больных с локализованной формой рака простаты были отобраны для проспективного исследования: 26 пациентов вошли в группу HIFU и 74 в группу комбинированного лечения (ТУРП+HIFU). Критериями отбора для HIFU-аблации были локализованный рак простаты, по поводу которого ранее не осуществлялось лечения, и уровень простатспецифического антигена на момент постановки диагноза 15 нг/мл и менее. Все пациенты, соответствовавшие этим критериями, рассматривались как кандидаты для лечения и включения в анализ. Надир и стабильность PSA, гистологическое заключение, IPSS, качество жизни и осложнения оценивались во время послеоперационного наблюдения. Отмечено статистически значимое влияние комбинации ТУР+HIFU на срок трансуретрального дренирования мочевого пузыря (медиана 40 дней против 7 дней), частоту недержания (15.4% против 6.9%), инфекции мочевыводящих путей (47.9% против 11.4%) и изменение IPSS в послеоперационный период (в среднем 8.91 против 3.37). В короткий период наблюдения не наблюдалось значительных изменений по отношению к эффективности: в группе HIFU частота повторных сеансов составила 25%, в группе ТУР/HIFU - 4%. HIFU терапия – это современный, минимально инвазивный метод лечения рака простаты. Комбинация трансуретральной резекции и HIFU-аблации существенно снижает частоту осложнений, связанных с лечением. Ведение пациента после комбинированной ТУРП и HIFU-аблации сравнимо с ведением пациента после обычной ТУРП.

Введение. Локализованный рак простаты диагностируется, как правило, у пожилых пациентов. Эти пациенты часто имеют более или менее выраженную сопутствующую патологию, в том числе, связанное с возрастом увеличение предстательной железы. При выполнении радикальной простатэктомии решаются одновременно две задачи: удаление злокачественной опухоли и устранение задержки мочи. Для менее инвазивных методов лечения, таких как брахитерапия, пациенты с обструктивными симптомами или ранее подвергшиеся трансуретральной резекции простаты не являются подходящими кандидатами. При рассмотрении для них возможности выполнения аблации опухоли высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком без трансуретральной резекции простаты, следует учитывать, что пациенты с инфравезикальной обструкцией имеют впоследствии существенный риск длительной (более 6 недель) задержки мочеиспускания.

Инфравезикальная обструкция в ближайший послеоперационный период после HIFU-аблации является непосредственным результатом отёка тканей простаты вследствие их коагуляции. После резорбции отёка задержка мочеиспускания может продолжиться из-за отхождения тканевого детрита. Чтобы произвести оценку влияния резекции, мы выполняли комбинированную ТУР/HIFU пациентам с локализованным раком простаты и сравнивали профиль осложнений в совокупности с эффективностью лечения у них с аналогичной группой пациентов, которым произведена только HIFU-аблация.

Цель исследования: снижение риска пролонгированной HIFU-ассоциированной задержки мочеиспускания с помощью предварительной трансуретральной резекцией простаты в рамках одного сеанса лечения.

Объекты и методы исследования. Всем пациентам выполнялась HIFU-аблация в качестве первичного лечения по поводу рака предстательной железы. Все из них имели рак, ограниченный пределами органа, с начальным уровнем PSA не более 15 нг/мл на момент установления диагноза. Высокая сумма баллов Gleason не считалась критерием исключения. Пациенты, до HIFU получавшие гормонотерапию на протяжении более 6 месяцев, не были включены в исследование. Во всех сеансах HIFU-аблации использовалась частота 3 МГц и импульсы длительностью 5 секунд.

Симптомы со стороны мочеиспускания оценивались с помощью опросника IPSS до лечения и через 3 месяца после него.

Во время последующего наблюдения уровень PSA определялся каждые 3 месяца на протяжении первого года, а в последующем – каждые 6 месяцев. Уровень PSA считался стабильным при его соответствии определению Американского общества терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) от 1997 года. Контрольные биопсии выполнялись через 6 и 12 месяцев после лечения, а также в случае повышения уровня PSA.

Любой биоптат с обнаруженными в нём после HIFU клетками рака давал основание включить пациента в группу пациентов с положительной биопсией.

Вся информация о пациентах собрана в базу данных и подвергнута программной статистической обработке.

HIFU аблация простаты проводилась на аппарате "Ablatherm Integrated Imaging"^® (EDAP TMS, Франция). Эта система включает в себя операционный стол, УЗ – генератор, охлаждающую систему и УЗ - сканер, используемый для сканирования и визуализации опухоли (рис. 1). 

Рис. 1. Робот "Ablatherm Integrated Imaging"^® (EDAP TMS, Франция).

Также имеется специальный зонд -аппликатор, работающий в сканирующем режиме на частоте 7.5 MHz и фокусирующийся при лечении на 40 мм и на частоте 3 MHz. Во всех случаях размер первичного очага деструкции составлял 19-26 мм в длину, и 1,7 мм в диаметре. Продолжительность аблации составляла 5с, чередуемая с 5 ти секундным интервалом (рис. 2).

Рис. 2. Технические особенности HIFU аблации простаты.

Все HIFU – процедуры выполнялись оперирующим урологом, прошедшим обучение в Department of Urology, Academic Teaching, Munchen-Harlaching, Germany,и имеющим соответствующий сертификат НIFU специалиста.

Для выполнения оперативного пособия пациент располагался и фиксировался в положении лежа, на правом боку. После девульсии ануса, ультразвуковой зонд вводился в прямую кишку. Стратегия лечения базировалась на идентификации 6 блоков лечения. В случае, если исходный объем простаты не превышал 40 см³, лечение проводилось по схеме из 4х блоков. Лечение зоны апекса требовало маркировки анатомической верхушки простаты при ультразвуковом сканировании во фронтальной и сагиттальной плоскостях. Процесс аблации инициировали на 4-6 мм проксимальнее апекса, обеспечивая «зону безопасности», для предотвращения повреждения наружного сфинктера уретры. Область лечения визуализировалась и контролировалась на фронтальных сканах-срезах, выполненных в процессе трансректального ультразвукового сканирования простаты (ТРУЗИ). На каждом срезе выполнялось планирование объема аблации для того, чтобы охватить всю долю. У пациентов с местнораспространенным раком простаты или раком высокой степени риска, латеральные границы лечения были расширены, в среднем до 3,4 мм за пределы капсулы простаты. Начальная зона поражения имела фокусное расстояние 19-26 мм, а дистанция от стенки прямой кишки составляла  3- 8 мм. После окончания лечения в первой области (область верхушки), маркировался следующий блок. Нижний лимит нового блока перекрывал верхнюю границу предыдущего блока на 1 – 1,5 мм. Верхняя граница базального отдела была в 20 мм от нижней, что обычно достаточно для визуализации шейки мочевого пузыря и проксимальной части семенных пузырьков (рис.3). 

Рис. 3. Основные этапы планирования аблации

Аналогичные процедуры повторялись в следующих областях, а также в простатическом отделе уретры, который визуализировался после удаления катетера. Нервосберегающая технология не использовалась, учитывая возраст и группу риска пациентов. По окончанию процедуры, ректальный зонд удалялся, и устанавливался трехпросветный катетер в уретру для ирригации мочевого пузыря. Все пациенты получали антибактериальную терапию. Уретральный дренаж удаляли на 5-7 сутки послеоперационного периода. После восстановления самостоятельного мочеиспускания пациент выписывался на амбулаторный этап реабилитации. Для оценки хирургических осложнений, все пациенты были обследованы через 1 месяц после операции и затем – каждые 3 месяца. Уровни ПСА измерялись через 3,6,9,12 месяцев после лечения. Биохимический рецидив определяли согласно критериям оценки EAU (ПСА превышает 1 нг/мл и более по сравнению с минимальным уровнем после лечения) или при его приросте на 0,75 нг/мл и более в течение года [16]. Трансректальная биопсия простаты повторялась через 6 месяцев после операции. Степень недержания мочи оценивалась через 3,6,9,12 месяцев после лечения при помощи опросника.

Статистически данные представлены в виде медианы и интерквартильных рангах. Тест Wilcoxon использовался для сравнения данных до и после лечения. Во всех статистических анализах, p<0.05 использовался для определения статистической значимости.

Результаты. В исследование были включены 56 пациентов,  которым выполнена HIFU аблация простаты в сочетании с гормональной терапией (медиана возраста 73,5 лет, интерквартильные ранги 69.75-77). ECOG – статус (общее состояние больного) составил «0» у 83% пациентов, и «1» у 17%. Медиана общего уровня ПСА перед HIFU составляла 18 (9-35) нг /мл. По данным комплексного инструментального обследования клиническая стадия Т2с была у 30% пациентов и Т3а у 70% больных. По данным трансректальной биопсии сумма балов по шкале Глисона составила «7» у 17% пациентов, «8» у 33%, «9» 37% и « 10» у 13%. По данным биопсии среднее число столбиков с положительным результатом составляло 5 (6-12). Медиана объема простаты составила 35 (29,4-43,4) см3, а медиана массы предстательной железы, удаленной при ТУРП, составила 15 (10-20) г. Аденокарцинома простаты была найдена у 20 пациентов (67%) в ТУР – образцах.

После ТУРП лечение методом  HIFU составило в среднем по продолжительности 140 (100-160) минут; медиана number of lesion (числа повреждения) составила 750 (600-815). Объем лечения был >100% во всех случаях. Осложнения во время процедуры зарегистрировано не было. Средние сроки госпитализации составили 7 ±1 день, уретральный дренаж был удален на 5-7 сутки послеоперационного период. При контрольном исследовании через 1 год симптомы нижних мочевых путей были зарегистрированы у 16 %, тогда как стриктура уретры в простатическом и мембранозном отделах – у 10%. Лечение данных стриктур заключалось в инцизии при помощи эндоскопической лазерной уретротомии  и последующим бужированием уретры. У 13 % была необходима эндоскопическая резекция некротических тканей предстательной железы вследствие наличия инфравезикальной обструкции. Тяжелых осложнений, в том числе ректоуретрального свища, не наблюдалось.

Недержания мочи до операции у пациентов не наблюдалось, в течение 3х месяцев после HIFU полное удержание мочи наблюдалось у 50% пациентов, у 83% пациентов после 6 месяцев, у 90% пациентов после 9 месяцев, и у 93% пациентов после 36 месяцев. У всех пациентов с недержанием мочи в течение 3х месяцев после HIFU был смешанный тип с преобладанием ургентного компонента. Два пациента с недержанием мочи через 1 год после HIFU были 78-и 79- летнего возраста и использовали 2 прокладки в день. Через 6 месяцев после HIFU медиана объема простаты составила 4,1 (1,3-6,6) мл, что значительно ниже, чем начальный уровень (P < 0.001). Через 6 месяцев по данным биопсии простаты из 6 точек у 4х пациентов аденокарцинома простаты обнаружена в 1 образце, у 3х пациентов - в 2х столбиках, у остальных – не выявлена. После 3 лет послеоперационного наблюдения 84% пациентов с высоким риском рака простаты имели уровень ПСА менее 1,0 нг/мл.

Обсуждение. Лечение, рекомендуемое для пациентов с раком простаты высокой степени риска, обычно включает в себя гормональную терапию в сочетании с внешней лучевой терапией с/без параллельной краткосрочной андрогенной блокадой для пациентов с одним неблагоприятным фактором риска; или радикальную простатэктомию с расширенной лимфодиссекцией у пациентов с небольшим объемом опухоли и отсутствием прорастания в соседние органы. Наибольшие количество доказательств эффективности лечения подобных больных получено при сочетании андрогенной блокады с лучевой терапией по данным нескольких рандомизированных исследований. Определенно, the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer trial 22863 and Radiation Therapy Oncology Group trials 86-10, 88-31, and 92-02 показывают, что длительная гормональная терапия (24-36 месяцев, согласно различным проектам исследования)  обеспечивает существенное преимущество по срокам выживаемости по сравнению с изолированной лучевой терапией или с радиационной терапией в комбинации с краткосрочной гормональной депривацией у пациентов с высоким риском рака простаты [6]. Использование HIFU в сочетании с гормональной терапией с адъювантной терапией аналогами ЛГРГ является исследуемым в настоящее время вариантом лечения у пациентов с высоким риском рака простаты (клиническая стадия > T3a, или сумма по шкале Глисона 8-10, или уровень общего ПСА выше 20 нг/мл) [8]. Данные, полученные из Early Prostate Cancer Trial, показали, что адъювантное применение биклутамида после лучевой терапии достоверно повышает общую и онкоспецифичную выживаемость  у пациентов с местно-распространенным раком простаты. В большинстве случаев HIFU аблация простаты применялась у пациентов с локализованным раком простаты, не соглашающихся или не подходящих на радикальную простатэктомию, или у пациентов с клиническим/биохимическим рецидивом после лучевой терапии. Настоящее исследование предполагает возможное использование HIFU у пациентов с местно-распространенным раком простаты или раком простаты высокой степени риска. Представляемые онкологические данные являются многообещающими, хотя они должны быть расценены как предварительные и нуждающиеся в оценке и более длительном исследовании. Конечными онкологическими точками были выбраны положительная биопсия простаты через 6 месяцев после HIFU и/или уровень ПСА выше 1,0 нг/мл [7].

HIFU вызывает коагуляционный некроз и разрушение ткани. Биопсия простаты, взятая через 48 ч после процедуры, показывает выраженное продуктивное воспаление, которое препятствует идентификации жизнеспособных клеток рака простаты. Действительно, биопсия простаты через 3 месяца после HIFU показывает наличие интенсивной фибротической реакции, которая позволяет легко определить резидуальные жизнеспособные клетки рака простаты. По нашему мнению, 6 месяцев после HIFU является оптимальным временем для повторной биопсии простаты. Из-за наличия низкого остаточного объема предстательной железы (среднее значение менее 6 мл), мы брали биопсию лишь из 6 точек. Кроме того, с целью снижения риска инфекционных осложнений, рекомендуется использовать промежностную биопсию простаты, а не общепринятый трансректальный подход [8]. В настоящем исследовании, контрольная  биопсия простаты использовалась с целью оценки местной эффективности HIFU в краткосрочном периоде. Нами был обнаружен фиброз лишь  у 77 % всех пациентов, в то же время были обнаружены небольшие области жизнеспособных раковых клеток в одном столбике у 13 % пациентов, что подтверждает  хорошую эффективность HIFU в разрушении клеток простаты. Кроме того, показатели положительной биопсии простаты перекрывают другие опубликованные данные у пациентов с лучшими профилями риска. [9]. Сравнение таких данных биопсии с теми, которые были получены после лучевой терапии в сочетании с гормональной терапией, затруднено, так как биопсия простаты после лучевой терапии обычно показана более чем через 18 месяцев после лечения, в особых случаях с рецидивом местного рака рассматривается возможность радикальной простатэктомии [32]. Данные, полученные от пациентов после брахитерапии, показали, что процент позитивных биопсий через 2 года после имплантации составил 70-90% [10].

У пациентов после HIFU отмечается быстрое нарастание уровня ПСА в сыворотке крови в течение 48 часов после процедуры, затем уровень ПСА быстро снижается, достигая ПСА надир спустя 3-6 месяцев. Эта тенденция определяет последующие стратегии и определение биохимического рецидива, аналогичного таковому после радикальной простатэктомии, и отличающегося от критериев Американского Общества Терапевтической радиологии и онкологии, используемых во всех исследованиях по радиотерапии. В данном исследовании последующие уровни ПСА были подвержены влиянию сопутствующей антиандрогенной терапией. При 12-месячном контроле, 90 % пациентов после HIFU и 3 месячной терапии аналогами ЛГРГ имели неопределяемые уровни ПСА и не имели клинических признаков прогрессирования заболевания. Эти оценки являются многообещающими, однако являются предварительными, и не позволяют провести адекватные сравнения с результатами рандомизированных контролируемых исследований с использованием ЛГРГ и лучевой терапии. Следующее потенциальное преимущество HIFU у пациентов с высокой степенью риска - возможность  повторного лечения в случае наличия клинического рецидива, с риском смертности меньше, чем при других видах терапии [11].

Как и у пациентов с локализованным раком простаты, HIFU-терапия была безопасным методом лечения с низкими рисками осложнения даже у пациентов с местно распространенным раком или раком высокой степени риска. Не было диагностировано наличия неблагоприятного воздействия на мочевой пузырь или прямую кишку. Развитие ректо-уретральной фистулы является наиболее грозным осложнением HIFU-терапии, и встречалось до 3 % на начальной стадии, когда использовался аппарат "Ablatherm 1.0. Maxis». С использованием более поздней версии устройства возникновение фистулы встречается гораздо реже. Использование охлаждающего устройства для стенки прямой кишки и специальных устройств, позволяющих останавливать УЗ – генератор в случае движения пациента или несоответствующего расстояния между стенкой прямой кишки и датчиком, снижает риск развития фистулы до менее, чем 0,5 % случаев. Однако, такие проблемы более значимы для пациентов, у которых были предшествующая лучевая терапия и которые были пролечены при помощи HIFU вследствие местного рецидива. В настоящее время наиболее распространенными осложнениями являются инфекции мочевыводящих путей, которые встречаются у 4-10 % пациентов, и стеноз простато-мембранозного отдела уретры, в 5-20 % случаев. С появлением комбинированного лечения с ТУР и HIFU, частота таких стенозов составляет 5-7 %. [12]. В нашей клинической практике, наиболее значимым осложнением был стеноз уретры, во всех случаях мы использовали уретротомию при помощи эндоуретротома или лазера и последующую калибровку уретры. Причиной возникновения стенозов может являться наложение лечебных блоков, которое происходит на уровне простаты. В представленных трех случаях уретрального стеноза мы использовали six-block стратегию, которая подвергает уретру многим первичным повреждениям. Напротив, у пациентов с использованием стратегии четырех блоков не было выявлено наличия уретрального стеноза. Следовательно, стратегия с четырьмя блоками может считаться соответствующей даже для пациентов с место-распространенным раком или раком высокой степени, где мы можем расширить латеральные лимиты лечения, с целью лечения пациентов с экстракапсулярной инвазией.

Идентификация анатомической верхушки простаты и наличия «безопасной области» около 4-6 мм были мерами, которые обеспечивали оптимальное сохранение наружного сфинктера уретры. Принимая во внимание только тех пациентов, которые были пролечены с помощью нового устройства Аблатерм (с 2000 года), риск недержания мочи составляет менее 5 % [13]. Настоящее исследование предоставляет дальнейшие данные по времени восстановления удержания мочи в течение первого года после HIFU. При 3х-месячном контроле, большинство пациентов, у которых было диагностировано недержание, имели его смешанный тип, с преобладанием ургентного компонента. Необходимы дальнейшие исследования для открытия потенциальной роли антихолинергических препаратов у таких пациентов. Эффект HIFU-терапии на эректильную функцию не является результатом данного исследования, так как 80 % пациентов имели эректильную функцию до HIFU, кроме того, все пациенты были в возрасте более 65 лет и необходимость лечения данных пациентов с высокой степенью риска при помощи HIFU и гормональной терапии не оправдывала нервосберегающего подхода.

В заключение необходимо отметить, что HIFU – это минимально инвазивная терапия для лечения рака простаты, которая часто используется у пациентов с локализованным заболеванием. Представляемые результаты показывают, что HIFU в комбинации с адъювантной фармакологической кастрацией является возможной к использованию у пациентов с высоким риском рака простаты. Низкие риски осложнений, хороший функциональный результат и перспективные предварительные онкологические данным позволяют планировать дальнейшие исследования у данной группы пациентов. Андрогенная депривация после неоадъювантной гормональной циторедукции и онкологическая эффективность представляемого протокола должна быть оценена в дальнейших исследованиях с большим количеством пациентов и более длительном наблюдении.

Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках научного направления НИР кафедры урологии ГБОУ ВПО СарГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России «Разработка новых технологий и алгоритмов диагностики и лечения больных с различной патологией органов мочеполовой системы на основе фундаментальных исследований». Номер государственной регистрации 01200959766 от 06.10.2009 г.