Введение. Почечно-клеточный рак  представляет в настоящее время одну из наиболее важных проблем онкоурологии в связи с ежегодно возрастающими показателями заболеваемости [4, 10]. В России по темпам прироста РП занимает первое место (41.35%) в общей популяции 2-е место (42, 94%) после рака предстательной железы у мужчин. Примерно у 25-33% больных к моменту установления диагноза выявляются отдаленные метастазы и у 30-40% возникает рецидив болезни после выполнения радикальной операции [3,4,6]. Уровень поздней диагностики рака почки в 3 раза выше, чем при других урологических новообразованиях. У многих пациентов рак почки обнаруживают случайно во время профилактического УЗИ, и это является неожиданностью, как для больного так и для врача [1,2,4]. За последние годы производились попытки использования многих опухолевых маркёров при раке почки таких как SCC, CA 125, CEA, CA 19-9, CA 15-3, однако ни один из них не показал своей значимости  в связи с низкой чувствительностью и специфичностью.

Целью исследования явилось оценка диагностической значимости уровня ФРЭС  у больных раком почки.

Материалы и методы. В исследование были включены 130 человек составившие 3 группы.

Первую группу составили 75 первичных больных раком почки, вторую 25 больных с кистами почек, а в третью 30 человек доноры.

Всем больным с целью дифференциальной диагностики, а так же с целью стадирования рака почки по TNM, производились следующие исследования: ультразвуковое исследование почек и обзорная и экскреторная урография, в 100% случаев, магнитно-резонансная томография – в 54%, компьютерная томография или мультиспиральная компьютерная томография почек, как с контрастированием, так и без, – в 46%. Определение содержания ФРЭС проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа в сыворотке крови.

Для математического и статистического анализа полученных результатов использовались пакеты компьютерных программ Statistica v6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.), Microsoft Office Excel 2007.

Эффективность диагностики РП по анализу чувствительности и специфичности оценивалась с помощью построения характеристической кривой (ROC-анализ) при разных точках разделения значений лабораторных показателей. Для выявленных методом ROC-анализа эффективных диагностических показателей построены кривые зависимости чувствительности и специфичности от уровня точки отсечения.  Для выделенных эффективных диагностических тестов предложены точки отсечения, соответствующие максимально возможной чувствительности и специфичности выявления  РП.

Результаты. Результаты исследования изменения содержания ФРЭС в сыворотке крови представлены в табл.1 и на рис.1. Как видно, уровень данного маркера менялся в зависимости от степени инвазии и от вида объёмного образования почек.

В группе пациентов с кистами почек уровень ФРЭС колебался от 91 до 189,6 пг/мл, средний уровень составил 158±46,16 пг/мл. У пациентов с РП Т1 в 79,4% случаев отмечалось превышение ДУ маркера, диапазон уровня ФРЭС достигал от 173 до 1278,6 пг/мл, средний уровень составил 546±324,9 пг/мл.

У больных с РП Т2 подъём содержания ФРЭС в сыворотке крови отмечалось так же в 80% случаев, средний уровень практически не отличался от пациентов со стадией Т1 и составил 593±269,2 пг/мл, максимальное значение было сопоставимо со стадией Т1 и составило 1192,6 пг/мл. В группе больных РП Т3 процент повышения содержания ФРЭС достигал уже 98,8% случаев, средний уровень биомаркера составил 810,8±384,7 пг/мл, максимальное значение биомаркера у этой группы больных составило 1630,2. То есть содержание ФРЭС сыворотки крови в группе больных РП Т3 значимо отличалось от его значений у пациентов с РП Т1 и Т2.

Рис 1. Содержание ФРЭС у пациентов с объёмными образованиями почек: 0 – доноры, 1 – пациенты с кистами почек, 2 – пациенты с РП Т1, 3 – пациенты с РП Т2, 4 – пациенты с РП Т3.

Обращает на себя внимание и тот факт, что, несмотря на то, что средние значения у больных 1-2 стадий превышают ДУ, между собой они мало отличаются (546,4±324,9 пг/мл; 593,6±269,2 пг/мл). Однако в третьей стадии донного заболевания отмечено повышение среднего уровня ФРЭС до 810,8±384,7 пг/мл.

С помощью ROC анализа произведена оценка диагностической чувствительности и специфичности ФРЭС у пациентов с объёмными образованиями почек. Результаты представлены на рис. 2 и табл. 2, 3.

Рис 2. Чувствительность и специфичность ФРЭС в диагностике рака почки у пациентов с РП Т1, 2 и группой сравнения.

При проведении ROC анализа данный маркер показал высокую диагностическую чувствительность и специфичность при сравнении его уровня у пациентов с кистами почек и РП Т1и Т2 (рис. 2). Уровень ФРЭС в сыворотке крови можно использовать при проведении дифференциальной диагностики между злокачественными и доброкачественными новообразованиями почек (рис. 3, табл.4, 5). При анализе диагностического значения уровня ФРЭС по отношению к стадиям опухолевого процесса результаты исследования показателя у больных РП Т1 мы сравнивали с пациентами группы сравнения (с кистами почек), стадию Т2 с Т1, а стадию Т3 с  Т1-2 (табл. 3).

Рис 3. Чувствительность и специфичность ФРЭС в дифференциальной диагностике пациентов с раком почки Т1, 2 и пациентов с РП Т3.

При анализе полученных результатов у пациентов уже с первой стадией заболевания отмечена чувствительность 93,7%, а специфичность – 79,4%. Это подтверждает значимость данного маркёра при дифференциальной диагностике с кистами почек. При анализе результатов обследования пациентов стадии Т2 по сравнению с Т1 диагностическое соответствие  онкомаркера оказалось недостаточно высоким и составило: чувствительность 74,7%, специфичность 56,25%. Однако, при анализе Т3 стадии с Т1-2 онкомаркер снова приобрёл свою значимость. Чувствительность составила 71,4%, специфичность 72,7%. То есть по уровню  ФРЭС с достаточно высокой долей можно определить стадию заболевания. При статистической обработке и анализе полученных результатов выявлен диапазон изменения показателя ФРЭС в сыворотке крови, характерный для той или иной группы пациентов с высокой долей вероятности. Учитывая, что различий между уровнем ФРЭС при Т1 и Т2 стадиями по ТNM не выявлено (при Т1 – 546,4±324,9пг/мл, при Т2 – 593,6±269,2 пг/мл), эти данные были объёдинены в одну группу для определении диапазона Cut off.

Диагностический порог подбирался в соответствии с наиболее актуальными клиническими запросами. В этой ситуации за критерий выбора порога был принят уровень маркера с максимальной суммой чувствительности и специфичности.

Онкомаркеры, кроме «идеальных», как уже говорилось выше, имеют диапазон концентраций, попадание в который не позволяет с достаточной степенью уверенности провести дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными заболеваниями, то есть отмечаются так называемые «серые зоны». Результат определения «серой зоны» для ФРЭС представлен в табл. 7. Уровень онкомаркера до «серой зоны» с высокой степенью вероятности позволяет исключить диагноз РП. Внутри «серой зоны» – пограничный результат, требующий тщательной инструментальной дифференциальной диагностики с целью исключения РП. За верхней границей зоны лежит область значений онкомаркеров с достаточно высокой вероятностью свидетельствует о РП.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о высокой (свыше 70%) чувствительности и специфичности ФРЭС при РП со стадиями Т1 и Т2. Определение данного биомаркера  может быть предложено для определения стадии заболевания у больных  РП.

В настоящее время наиболее эффективный метод лечения РП — хирургический. Однако его значение при распространенных формах заболевания ограничено паллиативной нефрэктомией и удалением солитарных метастазов различных локализаций. Единственной возможностью улучшить прогноз больных неоперабельным местно распространенным и диссеминированным РП является системное лечение.

В течение длительного времени в качестве стандартного подхода к лечению метастазирующего рака почки (РП) использовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь у небольшого процента больных. Появление новых знаний в области молекулярной биологии позволило выявить участие ряда путей передачи сигнала в патогенезе развития и прогрессирования почечно-клеточного рака (ПКР), благодаря чему возникла идея создания так называемых таргетных препаратов, специфически ингибирующих эти пути. В настоящее время для лечения распространенного РП применяют таргетные препараты 3 групп: 1) тирозинкиназные (мультикиназные) ингибиторы — сорафениб (Нексавар) и сунитиниб (Сутент); 2) ингибиторы mTOR — темсиролимус (Торисел) и эверолимус; 3) моноклональные антитела — бевацизумаб (Авастин), применяемый в комбинации с интерфероном a-2а.

Однако до настоящего времени нет такого маркера который бы с высокой степенью достоверности мог оценить эффект от лечения препаратом.  В последние годы  результаты исследования содержания  ФРЭС могут привести к появлению в клинической практике его как маркера опухолевого роста при РП.