Skip to Content

Воздействие различных форм ликопина на липидный спектр крови

ID: 2012-10-213-A-1704
Оригинальная статья
ФГБУ ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минздрава России (Саратов, Россия); *Cambridge Theranostics Ltd (Кембридж, Великобритания)

Резюме

Рассматриваются результаты исследования сравнительной эффективности двух лекарственных форм ликопина: на маслянной основе и ликопина, конденсированного с молочным белком – лактоликопина.

Рассматриваются результаты исследования сравнительной эффективности двух лекарственных форм ликопина: на маслянной основе и ликопина, конденсированного с молочным белком – лактоликопина.

Из больных ишемической болезнью сердца с нарушениями липидного обмена были сформированы две группы: 28 и 31 человек, получавших терапию ликопином в равной дозе,  в одинаковый период суток. Исследовались уровни следующих показателей: общего холестерин, холестерина  липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицеридов и  показателя перекисного окисления липидов (ПОЛ) – малоновый диальдегид. Курсовое лечении лактоликопином в суточной дозе 10 мг  однократно на ночь нормализует показатели липидного обмена и уровня малонового диальдегида также эффективно, как и трехкратный прием в течение дня той же дозы, за счет хронофармакологического эффекта. Одинаковая эффективность была характерна для вечернего приема лактоликопина в дозах 10 и 30 мг, за счет «насыщения» тканей антиоксидантом. Эффективность влияния лактоликопина на липидный обмен и процессы ПОЛ выше, чем препарата на масляной основе, возможно за счет меньшей химической модификации первого в процессе усвоения.

Ключевые слова

ликопин, липиды

Введение

Инициирующая роль окисленных липопротеинов низкой плотности ( ЛНП) в атерогенезе считается основной на протяжении последних десятилетий [1]. Окисление изменяет иммунологические свойства ЛНП, они становятся аттрактантами для моноцитов, которые, активно поглощая их,  мигрируют  под эндотелий сосудов, где развивается очаг асептического воспаления с участием многих медиаторов: интерлейкинов, фактора некроза опухоли, интерферона-гамма, белка теплового шока  и др.

В отличие от нейтрофилов, также принимающих участие в этом воспалении, моноциты-макрофаги за счет более мощной собственной антиоксидантной системы еще долго не погибают в этом «котле» [2], существуя в виде так называемых пенистых клеток, продолжающих поглощать ЛНП, что приводит к росту бляшки.  В клетках эндотелия существуют естественные антиоксиданты (глютатион,  убихинон  и α – токоферол),   с возрастом  человека потенциал этой антиоксидантной защиты заметно падает.

Данные последних лет начинают раскрывать причины недостаточной эффективности антиоксидантов природного происхождения (витамина Е, β-каротина.) в виде медицинских препаратов, не оправдавших больших надежд в первичной и вторичной профилактике атеросклероза, что показали проспективные клинические исследования  90-х годов [3]. Разочарование тех лет в какой-то степени отразилось в названии статьи G.Brown с соавт. : «Антиоксидантные витамины и липидная терапия: конец долгого романа?» [4 ] .

Однако неопровержимым фактом является и то, что in vitro эти соединения проявляют  выраженную  способность блокировать атерогенное окисление липидов  [5, 6 ]. К тому же в экспериментах на животных показано, что прием антиоксидантов тормозит начальные стадии атеросклероза [7].  Убедительны данные многочисленных работ о положительном влиянии так называемой средиземноморской диеты, богатой пищевыми антиоксидантами, на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах показали четкую корреляцию между концентрацией ликопина в плазме (являющегося веществом, постоянно присутствующим в крови различных этнических групп) и степенью развития атеросклероза сосудов [ 9, 10 ].

Различные механизмы предлагаются для объяснения  неудачи применения  антиоксидантных препаратов в борьбе с атеросклерозом.  Очевидно, большую роль играет лекарственная форма препарата,  от которой напрямую зависит степень усвоения антиоксиданта,  и, следовательно, конечный результат его применения. Тем более, что простое повышение применяемой дозы, например, α-токоферола, не достигает ожидаемого усиления клинического эффекта,  а,  наоборот,  может привести к нежелательным последствиям, вплоть до увеличения общей смертности при длительном приеме [11 ].

Биодоступность  антиоксидантов является  далеко  не решенной проблемой [12]. Показано, что усвояемость, в частности,  каротиноидов сильно зависит не только от степени механического измельчения пищевой матрицы, количества и качества жиров в пище, но и от термической обработки продуктов, меняющей соотношение активных и малоактивных изомеров [13], а также химического взаимодействия антиоксидантов с другими ингредиентами пищи   [14 ].

В ряду наиболее перспективных фитоантиоксидантов выделяется ациклический каротиноид ликопин - красный пигмент томатов, розовых грейпфрутов, арбузов, перцев, папайи и др., открытый еще в 1911 году нобелевским лауреатом, «отцом» химии природных соединений Паулем Каррером. Изобилие этого соединения в средиземноморской диете, как считается,  вносит  существенный вклад в  ее антиатерогенное действие. По способности связывать активные формы кислорода ликопин в 3 раза превосходит β-каротин и почти в 7 раз -   α-токоферол [ 15 ].

Однако проблема поступления достаточной дозы ликопина с пищей не решается однозначно - в частности, для того, чтобы получить  необходимые 7 – 10 миллиграммов ликопина,  нужно употребить 3 кг томатов или томатного сока  в день.

Наличие в томатах значительного количества щавелевой кислоты чревато провокацией воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и образования оксалатных конкрементов в моче, а  пуринов в мякоти  – риском обострения подагры. Между тем, как очищеный ликопин практически лишен описанных побочных эффектов и не обладает токсичностью даже в очень больших дозах [16, 17]. В настоящее время на рынке существуют несколько разновидностей препаратов на основе ликопина, отличающихся технологией изготовления и композитным составом.

Цель

Целью нашего исследования было сравнительное изучение клинической эффективности двух лекарственных форм ликопина: 1) произведенного на наиболее частой липидной основой (растительные жиры) и 2) ликопина, конденсированного на молочном протеине, так назывемого лактоликопина [18 ].

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось две группы пациентов с дислипидемиями, сходные по возрасту, полу и средним показателям липидного спектра. Большинство больных страдали хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), с наличием клинической картины стенокардии, преимущественно II-III функциональных классов, у 57% имелась артериальная гипертония I и II cтадий. Наличие ИБС подтверждалось перенесенным инфарктом миокарда или данными коронарографии. У 8 больных имелся сахарный диабет в фазе компенсации метаболических процессов.  Критерием исключения были: нестабильная стенокардия, декомпенсация сахарного диабета, обострение заболеваний опорно-двигательного аппарата, семейная гиперлипидемия.

Первая и вторая  группы больных (1-ая – 28 чел – 20 мужчин и 8 женщин;  2-ая – 31 чел – 19 мужчин и 12 женщин) получали в пересчете на чистый ликопин одинаковую суточную дозу антиоксиданта – 10 мг. Выбор дозы был обусловлен следующими моментами. Несмотря на то, что ликопин, как уже упоминалось, обладает очень хорошей переносимостью, большие дозы его увеличивают цену лечения без пропорционального роста биодоступности [19]. В различных исследованиях  рекомендуемая суточная доза ликопина колеблется в довольно широких пределах: от 3 до 75 мг  [ 20, 21 ] .

Для выбора схемы фармакотерапии нами предварительно проводилось собственное исследование эффективности трех различных схем приема ликопина (лактоликопина): 1) в дозировке 10 мг х 3 раза в день (схема А), 2) однократно на ночь в дозе 10 мг ( схема В - в расчете на физиологический ночной максимум синтеза холестерина [22] и  3) в дозировке 30 мг однократно на ночь (схема С).

 С этой целью были сформированы 3 группы: «А», «В» и «С» больных с документально подтвержденной ишемической болезнью сердца (численностью 27, 25 и 28 чел соответственно), имевших нарушения липидного обмена и повышенный уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Изучались следующие показатели: уровень общего холестерина  (Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс ЛНП), а также уровень малонового диальдегида  (МДА) в сыворотке крови. Для определения патологического уровня МДА нами использовалось референсное значение этого показателя, полученное при исследовании 57 практически здоровых лиц – 1,6 ± 0,18 нМ/мл.

Группы были сравнимы по возрасту, полу, показателям липидного обмена и активности ПОЛ. Курс лечения составил 8 недель с  контролем всех указанных показателей каждые 2 недели. Из терапии исключались препараты, влияющие на липидный обмен (статины, производные никотиновой кислоты и т.п.) и назначалась диета, бедная каротиноидами. Исходный уровень общего холестерина (Хс) в группе А составил   220,3 ± 14 мг/дл,  Хс ЛНП - 150,5 ± 9 мг/дл и МДА - 2,24 ± 0,2 нМ/мл. В группе В эти показатели имели значения: Хс - 218,4 ± 16 мг/дл, Хс ЛНП - 158,9 ± 10 мг/дл и МДА - 2,11 ± 0,2 нМ/мл.  В группе С: Хс - 221,2 ± 15 мг/дл, Хс ЛНП -156,0 ±  9 мг/дл и МДА -2,15 ± 0,15  (различия между  группами были статистически недостоверны:  p > 0,05).

Результаты

После окончания двухмесячного курса лечения лактоликопином исследуемые показатели в группе А приобрели следующие значения: уровень общего холестерина в сыворотке крови составил 189,3 ± 11 мг/дл, Хс ЛНП - 128,5 ± 9 мг/дл и МДА - 1,4 ± 0,1 нМ/мл. В группе В эти же показатели составили: Хс -181,3  ± 10 мг/дл, ЛНП - 125,1 ± 11  мг/дл и МДА - 1,5 ±  0,2 нМ/мл, а в группе С: Хс - 188,7 ± 25 мг/дл, Хс ЛНП - 119,8 ± 12 мг/дл и МДА - 1,3 ± 0,09 нМ/мл. Различия значений показателей всех сравниваемых групп были статистически недостоверны ( р > 0,05).

Исходя из полученных данных, на наш взгляд,  можно было сделать вывод, что применение лактоликопина в дозе 10 мг однократно на ночь приводит практически к тем же результатам, что и трехкратный прием такой же дозы в течение дня, и практически так же эффективно, как  втрое большая доза этого антиоксиданта вечернего приема, что по-видимому связано с одной стороны,  с особенностями метаболизма ликопина в организме («насыщение» тканей антиоксидантом), а с другой стороны,  с эффективностью хрономедицинского подхода  к  фармакотерапии.

После отработки рабочей дозы мы перешли непосредственно к сравнительному исследованию эффективности двух лекарственных форм ликопина, для чего были сформированы две группы пациентов с нарушением липидного обмена и перекисного окисления липидов. Группа 1 получала масляный раствор ликопина в капсулах,  группа 2 – взвесь порошка лактоликопина, разведенного в 100 мл кипяченой воды. Суточная доза в обеих группах давалась пациентам в один прием вечером.  Исследовался липидный профиль сыворотки крови: уровень общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой (ЛПП) и высокой (ЛВП) плотности,  триглицеридов (ТГ) и уровень МДА.

Перед началом курса лечения протокол исследования прошел экспертизу в локальном этическом комитете. Пациенты подписывали информированное согласие на участие, форма которого была согласована с этическим комитетом.

Величины показателей,  полученные в результате лечения представлены в таблице 1.

Обсуждение

Прием при курсовом лечении лактоликопина в суточной дозе 10 мг  однократно на ночь  нормализовал показатели липидного обмена и уровня малонового диальдегида также эффективно, как и трехкратный прием в течение дня той же дозы, по всей вероятности, за счет хронофармакологического эффекта. Выявлена практически одинаковая эффективность при  вечернем приеме лактоликопина в дозах 10 и 30 мг, что может быть объяснено своеобразным «насыщением» тканей антиоксидантом. Эффективность влияния лактоликопина на липидный обмен и процессы ПОЛ выше, чем препарата на масляной основе,  возможно за счет меньшей химической модификации первого в процессе усвоения.      

Заключение

Результаты этого исследования, на наш взгляд, еще раз свидетельствует о важности разработок новых эффективных лекарственных форм на основе природных антиоксидантов, отличающихся оптимальной биодоступностью. Разумеется все вопросы, связанные с максимальной эффективностью ликопина в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями не будут решены в ближайшее время. Однако убедительные данные последних лет об отчетливом позитивном влиянии его на факторы риска в сочетании с почти полном отсутствии побочных эффектов  создает солидную основу прежде всего для первичной профилактики указанной патологии. 

Литература

1. Verhoye E., Langlois M.R. Circulating oxidized low-density lipoprotein: a biomarker  of atherosclerosis and cardiovascular risk?   Clin Chem Lab Med  2009; 47: 128–137

2. Gieseg S.P.,  Leake D.S.,  Flavall E.M. et al.  Macrophage antioxidant  protection within atherosclerotic plaques. Front Biosci 2009; 14: 1230-46

3. Vivekananthan D.P.,  Penn M.S.,  Sapp S.K. et al.      Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials.  Lancet  2003;  362:  2017-23

4. Brown G.B., Cheung M.C., Lee A.C. et al.    Antioxidant vitamins and lipid  therapy: end of a long romance?    Artioscler Thromb Vasc Biol  2002; 22: 1535-46

5.  Hung C.F., Huang T.F., Chen B.H. et al.    Lycopene inhibits TNF-alpha-induced endothelial ICAM-1 expression and monocyte-endothelial adhesion. Eur J Pharmacol 2008; 586: 275-82

6.  Napolitano M., De Pascale C., Wheeler-Jones C. et al.    Effect of lycopene on the induction of foam cell formation by modified LDL.  Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;  293: 1820-1827

7. Hu M.Y., Li Y.L., Jiang C.H. et al.  Comparison of lycopene and fluvastatin effects on atherosclerosis induced by a high-fat diet in rabbits. Nutrition 2008; 24: 1030-38

8.  Sofi F., Abbate R., Gensini G.F. et al.   Evidences on the relationship between Mediterranean diet and health status. Recenti Prog Med 2009; 100: 127-31

9.  Murr C., Winklhofer-Roob B.M., Schroecksnadel K. et al.   Inverse association between serum concentrations of neopterin and antioxidants in patients with and without angiographic coronary artery disease. Atherosclerosis 2009; 202: 543-39.

10. Rowley K., Walker K.Z., Cohen J. et al.  Inflammation and vascular endothelial activation in an Aboriginal population: relationships to coronary disease risk factors and nutritional markers. Med J Aust 2003; 178:  495-500.

11. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D. et al.  Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37-46.

12. Van Hof  K., West C.E., Weststrate J.A.et al.  Dietary factors that affect the bioavailability of carotenoids. J. Nutr. 2000; 130: 503–506.

13.  Unlu N.Z., Bohn T., Francis D.M.et al.  Lycopene from heat-induced cis-isomer-rich tomato sauce is more bioavailable than from all-trans-rich tomato sauce in human subjects Br J Nutr 2007; 98: 140-46.

14.  Böhm V., Bitsch R.   Intestinal absorption of lycopene from different matrices and interactions to other carotenoids, the lipid status, and the antioxidant capacity of human plasma. Eur J Nutr 1999; 38: 118-25

15.    Nguyen M.L., Schwartz S.J. Lycopene: chemical and biological properties. Food Tech.  1999;  53: 38–45.

16.  Mellert W., Deckardt K., Gembardt C. et al.   Thirteen-week oral toxicity study of synthetic lycopene products in rats. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1581-88.

17.   Shao A., Hathcock J.N.   Risk assessment for the carotenoids lutein and lycopene.  Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006, 45:  289-298.

18.    Richelle M., Bortlik K., Liardet S.et al.   A food-based formulation provides lycopene with the same bioavailability to humans as that from tomato paste. J Nutr 2002; 132:  404-8.

19.   Edwards A.J., Vinyard B.T., Wiley E.R. et al.  Consumption of watermelon juice increases plasma concentrations of lycopene and beta-carotene in humans. J Nutr 2003; 133: 1043-50.

20.   Aust O., Stahl W., Sies H. et al.   Supplementation with tomato-based products increases lycopene, phytofluene, and phytoene levels in human serum and protects against UV-light-induced erythema. Int  J Vitam  Nutr  Res 2005;  75:  54-60.

21.   Bunker C.H., McDonald A.C., Evans R.W., Rosa N., Boumosleh J.M., Patrick AL.   A randomized trial of lycopene supplementation in tobago men with high prostate cancer risk. Nutr  Cancer 2007;  57:  130-137.

22.  Parker T.   Mevalonic acid in human plasma: relationship of concentration and circadian rhythm to cholesterol synthesis rates in man.  Proc Natl  Acad  Sci. 1982; 79: 3037-3041. 

Таблицы

Таблица 1. Динамика изучаемых показателей липидного обмена и перекисного окисления липидов в сравниваемых группах (в мг/дл  и  нМ/мл).

 

             До лечения

         После лечения

Показатель

1 группа

2 группа

  1 группа

 2 группа

Общий холестерин

241,5 ± 24

247,1 ± 27

205,5 ± 18

186, 5 ± 12*

Липопротеины низкой плотности

152,8 ± 18

150,9 ± 17

132,3 ±  11

119,3 ± 8*

Липопротеины высокой плотности

39,5 ± 3

40,6 ± 5

42,5 ± 3 

44,0 ± 4 

Триглицериды

163,8 ± 2

165,8 ± 12

139,6 ± 16 

128 ± 10*

Малоновый диальдегид

2,81 ± 0,2

2,67 ± 0,2

1,61 ±  0,08

1,3 ± 0,07*

 * статистически достоверные различия (p< 0.001) между 1 и 2 группами

5
Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (1 голос)



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика