Актуальность

Туберкулёз легких является одним из распространенных заболеваний среди социально незащищенных слоёв населения. В современных условиях эпидемиологическая ситуация по туберкулезу обусловлена комплексом взаимосвязанных проблем, в частности сочетание туберкулеза легких с другими заболеваниями. Каждое сопутствующее заболевание вносит особую специфику в течение туберкулезного процесса, что затрудняет его своевременную диагностику, влияет на качество и исход лечения. Среди лиц, заболевающих туберкулезом более чем у половины (51,9%), имеются наркологические патологии, такие как алкоголизм и наркомания. Длительная алкогольная интоксикация приводит к нарушению обменных процессов, дегенеративным и деструктивным изменениям внутренних органов, что способствует прогрессированию туберкулеза.

Цели и задачи

Цель: изучение иммунологические аспектов влияния алкогольной зависимости на возникновение и течение туберкулезного процесса в лёгких.
 

Задачи:
1. Проанализировать литературный материал по теме.
2. Определить иммунологические аспекты влияние алкоголя на организм человека.
3. Определить влияние алкоголя на иммунные клетки, участвующие в патогенезе туберкулёза.
 

Материалы и методы

Был проведен анализ отечественной и зарубежной научной литературы за период с 1985 по 2020 гг.

Результаты исследования

Иммунологические аспекты влияния алкоголя на организм человека

Наиболее частыми проблемами со здоровьем, связанными с употреблением алкоголя являются цирроз печени, панкреатит, повреждение миокарда (кардиомиопатии), повреждение НС (невропатии) и деменция [1]. Кроме того, злоупотребление алкоголем отрицательно влияет на легкие, что часто упускается из виду клиницистами и общественностью.

Злоупотребление алкоголем подавляет несколько звеньев иммунного ответа, что приводит к повышенному риску инфекций. Течение и разрешение как бактериальных, так и вирусных инфекций серьезно нарушается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, что приводит к увеличению заболеваемости и смертности пациентов. Было выявлено множество механизмов, лежащих в основе иммуносупрессивных эффектов алкоголя. 

Эти механизмы включают структурные защитные механизмы хозяина в желудочно-кишечном и респираторном трактах, а также все основные компоненты врожденного и приобретенного иммунитета, которые поражаются как из-за прямого воздействия алкоголя, так и из-за связанной с алкоголем дисрегуляции других систем.

Анализ воздействия алкоголя на различные компоненты иммунной системы дает представление о факторах, которые приводят к большему риску заражения среди лиц, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые из этих механизмов напрямую связаны с такими инфекциями, как ВИЧ / СПИД, туберкулез, гепатит и пневмония, у лиц, употребляющих и злоупотребляющих алкоголем.

В последние годы исследователи стали лучше понимать патофизиологию повреждения легких у людей с алкогольной зависимостью и воздействие алкоголя на иммунные реакции легких.

На сегодняшний день туберкулез является второй по значимости инфекционной причиной смерти во всем мире, на него в 2020 году пришлось 1,5 миллиона случаев смерти.

Чаще всего туберкулезом заболевают лица, входящие в социальные группы риска, такие как:

- Лица, без определенного места жительства;
- Мигранты, переселенцы, беженцы;
- Алкоголики, наркоманы, безработные;
- Заключенные или освобожденные из мест лишения свободы.

Туберкулез имеет ряд особенностей, отличающих его от других инфекций, а именно:
- Убиквитарность инфекции
- Двуликость туберкулеза, который в зависимости от соотношений иммунитета и аллергии, может быть проявлением как инфицированности, так и болезни.
- Полиморфизм клинико-морфологических проявлений.
- Хроническим волнообразным течением –чередованием вспышек и ремиссий заболевания.

Не все инфицированные M. Tuberculosis становятся больным. Инфекция может оставаться латентной в течение многих лет, пока иммунная система хозяина в состоянии бороться с ней. У инфицированного человека не будет никаких симптомов, и он не заразит других. Однако латентный туберкулез может активизироваться при ослаблении иммунной системы. Таким образом, злоупотребление алкоголем является фактором риска активного туберкулеза [3-5].

Хотя туберкулез поддается лечению, благодаря курсам химиотерапии, распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью растет, о чем сообщалось во всем мире [6]. Одним из основных факторов, увеличивающих распространенность МЛУ-ТБ, является несоблюдение пациентами режима лечения, которые не завершают обычный 6-месячный курс лечения, что приводит к появлению лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза. 

Показатели отказа от лечения были самыми высокими среди потребителей алкоголя [7]. Многие страны сообщают о случаях отказа от лечения ТБ у лиц с алкогольной зависимостью, что приводит к ухудшению результатов лечения и повышению показателей смертности [8,9].

Алкоголь и структурные механизмы защиты хозяина

Первая линия защиты хозяина включает как структурные (Эпителиальные) клетки, так и иммунные клетки (Макрофаги и дендритные клетки) на поверхности слизистой оболочки. Эпителиальные клетки функционируют как физический барьер, а также как регуляторы врожденного и адаптивного иммунитета. Особенно важны эпителиальные иммунные барьеры репродуктивных, желудочно-кишечных и дыхательных путей. Несколько линий доказательств предполагают, что злоупотребление алкоголем значительно нарушает иммунные барьеры желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.

Воздействие на дыхательную систему

«Негерметичность» слизистых оболочек в результате хронического воздействия алкоголя также вносит свой вклад в патофизиологию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или острого повреждения легких, серьезного осложнения, часто связанного с сепсисом и травмами у злоупотребляющих алкоголем пациентов (через ряд механизмов) [10]. Хроническое злоупотребление алкоголем снижает уровень антиоксидантного глутатиона в легких, что приводит к окислительному повреждению, которое предрасполагает к ОРДС [11]. Злоупотребление алкоголем также влияет на плотные контакты между эпителиальными клетками в небольших воздушных мешках (например, альвеолах), где в легких происходит обмен кислорода и углекислого газа. Более того, хроническое злоупотребление алкоголем препятствует действиям сигнальной молекулы, называемой гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), которая секретируется различными клетками (включая эпителиальные клетки) и стимулирует производство гранулоцитов и моноцитов. Передача сигналов GM-CSF клетками альвеолярного эпителия типа II (AE2) важна для защиты организма от инфекций легких, поскольку она вызывает созревание макрофагов и способствует поддержанию эпителиального барьера [12]. Наконец, реснитчатый эпителий дыхательных путей (то есть бронхов), который также является критическим структурным компонентом врожденного иммунитета легких, как сообщается, нарушается алкоголем [13]. Это увеличивает риск попадания переносимых по воздуху бактерий в легкие, что способствует повышенному риску инфицирования, связанного со злоупотреблением алкоголем. (Рисунок 1)

Злоупотребление алкоголем снижает защиту организма от бактериальных инфекций. В легких алкоголь снижает целостность барьера, антиоксидантную способность, выработку и высвобождение хемокинов и цитокинов в ответ на инфекцию, а также набор и активацию полиморфно-ядерных клеток. Вместе эти дефекты реакции хозяина связаны с повышенным риском, заболеваемостью и смертностью от инфекций у хозяина, злоупотребляющего алкоголем.

Злоупотребление алкоголем сильно влияет на производство новых гранулоцитов (гранулопоэз), особенно в ответ на инфекцию[14]. Фактически, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с тяжелой бактериальной инфекцией часто наблюдается аномально низкий уровень гранулоцитов (гранулоцитопения), что в доклинических и клинических исследованиях было связано с повышенной смертностью [15]. Более того, алкогольная интоксикация может ингибировать деление клеток и дифференцировку клеток-предшественников (Гемопоэтических стволовых клеток) в гранулоциты, что является критическим этапом гранулопоэза, вызванного инфекцией [14].

Патогенез туберкулёзной гранулёмы

Патогенез туберкулеза сводится к проникновению микобактерий в организм и взаимодействию с ним, его тканями и органами. При любом попадании в организм человека туберкулезная палочка в воротах инфекции вызывает воспалительный процесс. По типу тканевой реакции при туберкулезе воспаление может быть альтеративным, экссудативным и пролиферативным

Пролиферативный тип тканевой реакции при туберкулезе свидетельствует об относительно благоприятном течении процесса: это начало активизации иммунных реакций организма. Эта форма характеризуется развитием в тканях гранулематозного воспаления и обозначается как туберкулезный бугорок

 Туберкулезная гранулёма характеризуется специфическим клеточным составом и характером расположения этих клеток. Три типа клеток входят в состав гранулёмы —лимфоциты, макрофаги и многоядерные гигантские клетки Пирогова—Лангханса. В центральной части гранулемы выявляются макрофаги и многоядерные гигантские клетки Пирогова—Лангханса.  (рисунок 2)

Формирование туберкулезной гранулёмы происходит при участии сенсибилизированных Т-лимфоцитов, которые выделяют интерфероны,
 усиливающие миграцию макрофагов в зону казеозного воспаления, повышают их бактерицидность за счет генерации активных форм кислорода, оксида азота, перекиси водорода, которые нейтрализуют действие корд-фактора. При адекватном течении иммунного ответа каждое последующее поколение макрофагов, вступающих в контакт с микобактериями, становится все более иммунокомпетентным. Их высокий бактерицидный потенциал обеспечивает возможность лизиса поглощенных микобактерий.

Под влиянием медиаторов иммунного ответа к месту локализации МБТ устремляются Т-и В- лимфоциты, макрофаги. Часть макрофагов сохраняет повышенную способность к фагоцитозу МБТ, другая их часть осуществляет пиноцитоз фрагментов лизированных клеток. Они трансформируются в гигантские клетки Пирогова –Лангханса, которые являются морфологическими маркерами казеозного воспаления. Иммунные клетки образуют туберкулезную гранулему, целью которой является отграничение туберкулезной инфекции. (Рисунок 3)

Воздействие алкоголя на типы клеток, участвующих в образовании туберкулезной гранулёмы (Моноциты в крови, макрофаги, лимфоциты) оказывает существенное влияние на  её формирование.

Исследования показали, что злоупотребление алкоголем ухудшает фагоцитарную функцию моноцитарных фагоцитов. Хроническое злоупотребление алкоголем влияет на моноциты в крови: хотя количество этих клеток увеличивается, их функционирование нарушается на различных уровнях. Таким образом, наблюдается значительное снижение фагоцитоза моноцитов [16], адгезии к другим клеткам, выработка активных форм кислорода и уничтожение внутриклеточных микробов [17], а также изменения в экспрессии различных белков - рецепторов на поверхности моноцитов.

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается поражение лимфоцитов, которые являются одними из основных иммунных компонентов, борющихся с возбудителем туберкулеза. Три основных типа лимфоцитов — это естественные киллеры (NK), Т-клетки и В-клетки. Хроническое потребление алкоголя модулирует функции всех трех популяций лимфоцитов [18,21].

В модели на мышах NK-клетки также активируются во время раннего ответа на инфекцию M. tuberculosis и продуцируют интерферон γ (INF-γ), важный цитокин, который стимулирует клеточный иммунитет [20]. 

Употребление алкоголя у мышей снижает способность NK-клеток к уничтожению in vitro по сравнению с контрольными животными, не подвергавшимися воздействию алкоголя [21].

Хроническое употребление алкоголя ухудшает не только способность NK-клеток к уничтожению зараженных, но также снижает нормальное функционирование различных типов Т-клеток, которые в первую очередь опосредуют иммунный ответ на туберкулез [22]. 

 Воздействие алкоголя влияет на функцию Т-лимфоцитов различными путями:

• У людей с алкогольной зависимостью часто наблюдается лимфопения, изменения в компартментах Т-клеток [18], снижение реакции на соединения, стимулирующие деление клеток и нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа.
• Хроническое употребление алкоголя мешает правильному представлению молекул патогенного происхождения (Антигенов), что необходимо для активации Т- и В-клеток [23].
• Т-клетки, подвергшиеся воздействию алкоголя, обладают пониженной способностью продуцировать IFN-γ по сравнению с контрольными клетками [24].
• У мышей, получавших алкоголь, инфицированных ТБ, наблюдается снижение количества двух основных подтипов Т-клеток (т.е. CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток), а также снижение пролиферации этих клеток по сравнению с контрольными мышами [25].

Выводы

Проанализировав научную литературу по данной теме, мы пришли к выводу, что:
1) Иммунитет под влиянием алкоголя прогрессивно снижается, т.к. страдают основные защитные механизмы как структурные, так и эпителиальные. Организм становится более восприимчив к бактериальных инфекциям, а фагоцитарная функция мононуклеарных фагоцитов ухудшается, приводя к дисфункции иммунного ответа на чужеродные микроорганизмы.
2) Влияние алкоголя на иммунные клетки, участвующие в патогенезе туберкулеза заключается в значительном снижении фагоцитоза моноцитов, адгезии к другим клеткам, выработки активных форм кислорода и уничтожении внутриклеточных микробов, а также изменении в экспрессии различных белков - рецепторов на поверхности моноцитов. Модуляции функции лимфоцитов, что мешает правильному представлению молекул патогенного происхождения, необходимого для активации Т- и В-лимфоцитов. Снижение количества двух основных подтипов Т-клеток (CD4 ⁺ и CD8 ⁺), а также снижение пролиферации этих клеток. Понижение способности Т- клеток к продукции IFN-γ.