Skip to Content

Результаты неинвазивной оценки прогрессирования почечной дисфункции у больных мочекаменной болезнью пожилого возраста

ID: 2017-02-1276-A-13110
Оригинальная статья
ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России

Резюме

Нет

Нет

Ключевые слова

почечная дисфункция, мочекаменная болезнь

Введение

Несмотря на значительный научный  интерес к вопросам продолжающегося роста  старения населения в целом,  не существует общепринятого определения пожилого возраста особенно у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). В 1935 году США прошел первый Закон о социальном обеспечении, используя  возраст 65 лет в качестве пенсионного возраста и возраста, в котором человек может получить право на предоставление социального пособия [16]. С тех пор, лица старше 65 лет в значительной степени приняты как пожилые люди.  Во всем мире  демографические изменения от картины высокой рождаемости и высокой смертности к низкой рождаемости и отсроченной смертности способствовали  увеличению средней продолжительности жизни во второй половине  XX века  на 20 лет  и дальнейшему увеличению доли пожилых людей на 20 % к 2030 г. [15].

Процессы физиологического старения человека, сопровождающиеся прогрессирующими нарушениями структуры и функции многих органов и систем организма, в том числе почек, связаны  с повреждающим воздействием различных факторов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Считается, что после 40 лет в течение каждого последующего десятилетия клубочковая фильтрация снижается примерно на 7 % [11]. В самом деле, чем старше человек, тем выше вероятность для развития ХБП  Отношение шансов развития хронической болезни почек (ХБП)  для пациентов  в возрасте от 75 до 79 лет  на 40% выше (ОР: 1,4) , чем у пациентов 65-74 лет [17].

В тоже время частота стойкого ухудшения функции почек, требующего дорогостоящих методов лечения, в частности, заместительной почечной терапии, продолжает непрерывно возрастать [8]. По данным крупных международных регистров - NHANES (National Health and Nutrition examination Survey) - ХБП встречается особенно часто именно у лиц старшей возрастной группы [15]. Важно отметить, что для пожилых людей, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было связано с более высокими показателями смертности, сердечно‒ сосудистых заболеваний и гериатрических заболеваний,  таких как  снижение двигательной активности, остеопороз и когнитивные нарушения [13]. Кроме того, почечная недостаточность также влияет на безопасность многих распространенных препаратов, применяемых у пожилых людей.

Согласно современным представлениям, старение почки характеризуется потерей почечной массы, артериальным склерозом, гиалинозом артериол, увеличением числа склеротических клубочков, потерей канальцев и интерстициальным фиброзом [23]. 

Одной из самых распространенных форм хронической прогрессирующей нефропатии у людей пожилого и старческого возраста, наряду с атеросклеротическим поражением и диабетической нефропатией является хронический пиелонефрит, фоном для развития которого нередко является обструкция мочевыводящих путей нефролитом [1].

Существовавшее в литературе на протяжении многих лет мнение о том, что возрастные изменения в почках имеют прежде всего сосудистый генез, в настоящее время не находит убедительного подтверждения [11]. Согласно современным представлениям, патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности является накопление экстрацеллюлярного матрикса и атрофия канальцев с формированием тубулоинтерстициального фиброза. Кроме того, был сделан важный вывод о том, что тубулоинтерстициальные изменения коррелируют со снижением почечной функции более тесно, чем степень повреждения клубочков [3].

В то же время в процессе старения, даже при отсутствии артериальной гипертензии и атеросклероза, возникают и прогрессируют склеротические изменения внутрипочечных сосудов разного калибра, оказывая существенное влияние на инволютивные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации[11].

Для оценки степени выраженности и прогрессирования почечного повреждения в настоящее время предложено большое число прямых и непрямых маркеров [6].  При этом традиционные  маркеры почечной недостаточности, такие как определение экскреции белка с мочой, уровень сывороточного креатинина (сКр) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по уровню клиренса креатинина (ККр),  являются недостаточно точными, в том числе, у больных старшей возрастной группы, страдающих ХБП [13].

Даже при нормальном сКр возможны значительные колебания СКФ, особенно у пожилых. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и ККр. При этом сывороточный уровень остается прежним, но это не означает неизменную функцию почки. Таким образом, повышенный Кр сыворотки не является чувствительным показателем сниженной СКФ. Только у 60% больных со сниженной СКФ, Кр сыворотки повышен [22]. Измерение концентрации сКр не всегда отражает объем и степень повреждения, т.к. этот показатель отстает по времени от момента повреждающего воздействия [19], а также не позволяет дифференцировать острое почечное повреждение от хронического почечного заболевания [14].

Трудность расчета СКФ  у пожилых людей еще больше усугубляется различными уравнениями, которые могут быть использованы, в то время как есть противоречивые данные о том, какие из них лучше. В клинических условиях рекомендуются к использованию два наиболее близких к истинным значениям уравнения для оценки СКФ -  Сockroft-Gault (CG) и формулы, полученной в исследовании  Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD). Проба Реберга-Тареева не имеет преимуществ в сравнении с расчетом по формулам [2].

Исследование, проведенное в Лейденском университете показало, что у пациентов в возрасте до 70 лет, CG дает более высокие оценки функции почек по сравнению с MDRD и CKD-EPI, в то время как у пациентов в возрасте старше 70, CG дает более низкие оценки функции почек по сравнению с MDRD и CKD- EPI  [14]. Кроме того, было обнаружено,  что у пациентов в возрасте старше  85 лет MDRD обладает наибольшей предсказательной способностью относительно  смертности.

Поскольку основное значение в формировании нефрофиброза  принадлежит повышенной продукции ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста [7,5], изучение данных показателей  у больных мочекаменной болезнью (МКБ) пожилого и старческого возраста  может представлять интерес для практической медицины.

Одним из информативных индикаторов тубулоинтерстициального повреждения в настоящее время является β 2-микроглобулин (β2-МГ) [21]. В сравнительном исследовании, оценивающем прогностические возможности некоторых маркеров в выявлении повреждения клеток проксимальных почечных канальцев, уровень β2-МГ оказался более значимым по сравнению с другими маркерами почечного повреждения [18].

В настоящее время предложен ряд новых перспективных биомаркеров почечного фиброза. Так, в большинстве исследований, посвященных данной проблеме, доказана роль моноцитарного хемоатрактантного протеина -1 (MCP-1) как активатора моноцитов и натуральных киллеров, стимулятора адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и потенциального маркера степени атрофии канальцев при гидронефрозе [25]. Сохранение высокого уровня МСР-1 в моче на фоне проводимого лечения указывает на высокий риск быстрого прогрессирования хронического почечного заболевания [27].

Одним из наиболее значимых профибротических маркеров, показавшим в исследованиях выраженную корреляцию с площадью интерстициального фиброза, является трансформирующий фактор роста β (TGF β) [9]. Данный цитокин  получил свое название благодаря способности стимулировать рост клеток и вызывать их трансформацию in vitro.

Прогресс любого интерстициального процесса в конечном счете ведет к развитию фиброза, который сопровождается изменением концентрации экспрессирующегося с мочой инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Существуют доказательства взаимодействия между IGF и другими провоспалительными медиаторами и факторами роста, в качестве потенциального модулятора каскада клеточных взаимодействий. В многочисленных исследованиях повышение концентрации IGF-1 связывают c угнетением почечной функции, протеинурией и развитием фиброза [24]. Вместе с тем увеличение экспрессии IGF-1 может указывать на его репаративные возможности [17].

Цель

Оценка клинического значения традиционных маркеров почечной недостаточности и ряда медиаторов клеточного ответа у больных мочекаменной болезнью пожилого возраста.

Материал и методы

Обследовано 110 пациентов с нефролитиазом, находящихся на лечении в клинике уронефрологии Клинической  больницы им. С.Р. Миротворцева   СГМУ.  Все пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили  60 больных МКБ в возрасте старше 60 лет,  вторую – 50 пациентов  с нефролитиазом до 60 лет, 3-ю группу – сравнения – 30  практически здоровых лиц, средний возраст которых составил 47±8,4 лет.

Из исследования исключены пациенты с острым пиелонефритом, полной обструкцией мочевыводящих путей, сопровождающейся нарушением функции почки и гидронефротической трансформацией, больные с  почечной недостаточностью в острой и терминальной стадиях, пациенты с тяжелой сопутствующей патологией и выраженным ожирением.

Всем пациентам в образцах мочи методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест наборов реактивов фирмы «Вектор – Бест» (Россия, Новосибирск)  на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2010 (США) были проведены исследования содержания МСР-1, ТGF-β,  IGF-1, а также β2-МГ.

Концентрация креатинина  в сыворотке крови измерялась с использованием стандартных лабораторных методов. Расчет СКФ проводился с использованием пробы Реберга, уравнения Сockroft-Gault и формулы, полученной в исследовании  MDRD.

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов StatSoft Statistica 7.0.

Результаты

В результате проведенного ретроспективного  анализа составлена исходная характеристика больных в группах по ряду параметров (таб.1).

Из представленной таблицы следует, что у большинства пациентов 1-й группы  ранее уже выявлялись конкременты в мочевыводящих путях, хотя  у многих  из них МКБ в течение многих лет протекала бессимптомно. Кроме того, у 80% пациентов 1-й группы и у 50% 2-й группы выявлялась  артериальная гипертензия  II-III стадии (p≤0,05). При этом коралловидный нефролитиаз и рецидивное течение заболевания выявлялись в обеих группах примерно у 30% больных. Таким образом, клинически группы в целом были сопоставимы.

При изучении лабораторных маркеров почечной функции и нефрофиброза получены следующие данные  (таб.2).

Средние значения  уровня  сывороточного креатинина у больных в группах были сопоставимы и составили 101±24,3 мкмоль/л в старшей возрасной группе и 93±16,3 мкмоль/мл у пациентов 2-й группы.  Данные показатели   несколько превышали  контрольные уровни, однако различия были статистически не достоверны (р≥0,05). 

При оценке СКФ у пациентов с МКБ (рис.1) использование расчетной формулы Сockroft-Gault показала более высокие результаты по сравнению с уравнением MDRD. Значения СКФ измеренные по формуле Сockroft-Gault практически не различалась в группах, и не имели достоверного снижения по сравнению с контролем (р≥0,05). В то же время, по данным уравнения MDRD у больных 1-й группы СКФ была достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы (p≤0,05).

При оценке экскреции с мочой молекулярных биомаркеров нефрофиброза, концентрации  МСР-1 и IGF-1   достоверно превосходили контрольные уровни (p≤0,05) у пациентов обеих групп. При этом уровень ТGF-β практически не превышал нормальные значения у  больных МКБ (p≥0,05). Кроме того, уровень такого показателя тубулоинтерстициального повреждения как β2-МГ в группах,  также в 2 раза превышал нормальный уровень. Таким образом,  подобные изменения свидетельствуют о более высокой активности процессов тубулоинтерстициального фиброза у больных МКБ по сравнению с группой контроля.

Проведенный корреляционный анализ между рядом медиаторов клеточного ответа (МCP-1, IGF-1), уровнем β2-МГ и СКФ, измеренной различными методами,  не выявил достоверной взаимосвязи (r=0,3; p ≥ 0,05).

Обсуждение

Высокая распространенность стойкого  снижения  СКФ  и  неблагоприятный  общий  прогноз,  свойственный  пациентам старшей возрастной группы, определяют необходимость раннего выявления и, по возможности, предупреждения развития ХПН.

Измерение концентраций ряда медиаторов клеточного ответа, в том числе основных маркеров нефрофиброза наряду с использованием традиционных методов позволяет более детально оценивать существующее почечное повреждение [10].

Уровень сКр, являющегося в клинической практике основным маркером почечной дисфункции, у пожилых пациентов может сохраняться близким к нормальному, несмотря на снижение почечных функций.  Процесс склерозирования нефрона обычно начинается с гиалиноза клубочковых капилляров, оказывая существенное влияние на инволютивные процессы в нефронах и приводя в конечном итоге к снижению клубочкового кровотока и клубочковой фильтрации. В проведенном исследовании СКФ, определяемая по формуле Сockroft-Gault и пробе Реберга, не имела достоверных различий по сравнению с контролем.  Общим недостатком данных методов является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ [26,4] т.к. формула Сockroft-Gault была разработана для определения ККр,  а  не для оценки СКФ. Кроме того, проба Реберга в настоящее время не рекомендована для широкого клинического применения и ее использование ограничено особыми клиническими ситуациями [12]. В проведенном исследовании при использовании пробы Реберга получены сопоставимые значения СКФ у пожилых пациентов и больных контрольной группы. Единственной формулой, более достоверно отражающей снижение функциональной способности почек у больных старше 60 лет, являлась формула MDRD (p≤0,05).

При измерении концентраций экскретирующихся с мочой основных маркеров нефрофиброза было выявлено   значительное повышение их уровней. Полученные результаты свидетельствуют о значительной выраженности процессов тубулоинтерстициального фиброза у больных МКБ. При этом наибольшей значимостью среди исследуемых маркеров в данной работе обладали такие показатели как уровень МСР-1, IGF-1 и β2-МГ (p≤0,05).

Отсутствие высоких концентраций мочевого ТGF-β1  при наличии других признаков  тубулоинтерстициального фиброза, вероятно, объясняется  его наибольшим вкладом в развитие процессов  гломерулосклероза [16,10].

При анализе полученных  результатов выявлено, что концентрация  IGF-1 не претерпевает существенных изменений в зависимости от клиренса креатинина. и СКФ [20]. В то же время  в старшей возрастной группе концентрация  IGF-1 оказалась несколько ниже, чем у больных 2-й группы, что может отражать более низкие  репаративные возможности у пациентов старшего возраста.

Проведенное исследование не подтверждает достоверного увеличения активации процессов нефрофиброза у пациентов с МКБ старшей возрастной группы  по сравнению с больными среднего возраста. Вероятно, подобная тенденция обусловлена особенностями течения патологического процесса при МКБ, связанным с преимущественным поражением тубулоинтерстициального аппарата. В результате неоднократных рецидивов МКБ, у пациентов среднего возраста также возникают стойкие и необратимые изменения почечной паренхимы, приводящие к развитию тубулоинтерстициального фиброза. Выводы из  проведенного исследования добавляют  объективных сведений к растущим  доказательствам клинической значимости даже умеренного снижения СКФ среди пожилых людей.

Заключение

Выводы:

  1. Снижение функциональной способности почек у больных МКБ старшей возрастной группы обусловлено, как тубулоинтерстициальными изменениями на фоне нефролитиаза, так и инволюционными изменениями интерстиция и клубочковых капилляров.
  2. Уровни маркеров нефрофиброза, отражающие степень выраженности тубулоинтерстициальных изменений,  у больных МКБ старшей возрастной группы и пациентов среднего возраста сопоставимы (p ≥ 0,05).
  3. Расчетной формулой, позволяющей с большей степенью достоверности определять СКФ у больных МКБ,  является  уравнение  MDRD.
  4. Наиболее информативными маркерами для оценки тубулоинтерстициальных изменений у больных МКБ являются  МСР-1, IGF-1 и β2-МГ.

Литература

1. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. Хроническая болезнь почек у пожилых: особенности диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2007. Т. 9.№ 12. С. 111-117.

2. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер. архив. 2007. № 6. С. 5-10.

3. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестник Российской

АМН. 2005. № 1. С. 3-8.

4. Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 4. С. 83-90.

5. Пекарева Н.А., Чупрова А.В., Лоскутова С.А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 3. С. 23-27.

6. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. и др. Острое повреждение почек – новое понятие в нефрологии // 2009. № 1. С. 11-15.

7. Томилина Н.А., Багдасарян А.Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболе-

ваниях нативных почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 3. С. 226-234.

8. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. арх. 2005. Т. 77.

№ 6. С. 87-92.

9. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 1. С. 26-35.

10. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста β1 у больных хроническим гломерулонефритом как метод оценки процессов фиброгенеза в почке // Клиническая нефрология. 2010. № 3. С. 51-55.

11. Чиж С. Нефрология в терапевтической практике. М.:Медицина. 1998. 365 с.

12. Шилов Е.Н., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек // Тер. архив. 2007. № 6. С. 75-78.

13.Bowling C.B., Sawyer P, Campbell RC, Ahmed A, Allman RM.: Impact of chronic kidney disease on activities of daily living in community-dwelling older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66: 689–694, 2011

14.Jorien M Willems Performing Cockcroft-Gault, MDRD and CKD-EPI to assess the prevalence of renal function and predicting survival of centenarians .The BMC Geriatr .2013;13: 113

15. Mallappallil M., Friedman E., Delano B.. Chronic kidney disease in the elderly: evaluation and management. Clin Pract (Lond). 2014; 11(5): 525–535.

16. Social Security Act of 1935. www.ssa.gov/history/35act.html

17. U.S. Renal Data System. USRDS 2013 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda, MD, USA: 2013

Таблицы

Таблица 1. Клиническая характеристика больных  МКБ   (М±m)

Показатель

1 группа

(n=60)

2 группа

(n=50)

Контроль

(n=30)

Возраст

64,7± 4,8

42,5±6,8

47±8,4

Пол, м, %

63,7

57,3

55,2

Анамнез > 5 лет, %

66%**

38%

-

Коралловидный нефролитиаз

33%

30%

-

Рецидивный нефролитиаз

25%

34%

-

Артериальная гипертензия

II-III ст.

80%**

50%

-

Примечание: *-р≤0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения; **- р≤0,05 между группами

Таблица 2. Лабораторные маркеры почечной функции и провоспалительные цитокины у больных МКБ   (М±m)

Показатель

1-я группа

(n=60)

2-я группа

(n=50)

Контроль

(n=30)

сКр, мкмоль/л

101±24,3

93±16,3

87±14,7

МСР-1, пг/мл

637±187*

766,2±76*

303±34

ТGF-β1, пг/мл

475,3±75

420±58,6

387,6±45

IGF-1, нг/мл

 15,3±3,7*

18,4±3,2*

3,7±5,4

β2-МГ, мкг/мл

 0,51±0,08*

 0,44±0,07*

0,2±0,08

Примечание: *-р≤0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения; **- р≤0,05 между группами

0
Ваша оценка: Нет



Оптимальный хостинг для Drupal, Wordpress, Joomla, Битрикс и других CMS, быстрые и надежные сервера, круглосуточная техподдержка Яндекс.Метрика